從歐美日法規(guī)思考我國MAH制度的趨勢

 

 

　　藥品上市許可和生產(chǎn)許可相“捆綁”的管理制度常見的弊端有三點。

 

　　一是限制了新藥研發(fā)的積極性。新藥開發(fā)是需要長期資金投入的工作，藥品上市許可和生產(chǎn)許可相“捆綁”的管理制度，會導(dǎo)致研發(fā)機構(gòu)無法擁有最終成果和市場權(quán)益最大化，從而使得大多數(shù)研發(fā)公司乃至生產(chǎn)企業(yè)更注重短期利益，做短平快的項目，例如化學(xué)藥舊3.1類藥品的爭搶注冊。

 

　　通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓獲得項目的生產(chǎn)企業(yè)，亦受利益驅(qū)動而忽略技術(shù)的重要性，于是往往由于項目的技術(shù)信息不對稱，導(dǎo)致最終項目成果質(zhì)量一般。最近的一致性評價所反饋的信息也可以證明上述觀點。

 

　　二是批準(zhǔn)文號大量閑置，大量浪費評審資源，也導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備的閑置率過高。從國家供給側(cè)改革的角度，大量不生產(chǎn)的“僵尸批文”及其背后“閑置”的生產(chǎn)資源正是改革的目標(biāo)。對于我國藥監(jiān)部門而言，“僵尸批文”的再注冊工作極大浪費了有限的注冊審批資源。

 

　　三是“隱性持有批準(zhǔn)文號”現(xiàn)象。藥品批文所在的藥品生產(chǎn)企業(yè)有可能只是藥品的加工者，持有人有可能是研發(fā)機構(gòu)、商業(yè)公司甚至個人。從現(xiàn)有的批準(zhǔn)文號數(shù)據(jù)庫中難以獲知藥品批準(zhǔn)文號的真正持有人。往往在發(fā)生安全問題或利益分配不均需要通過法律途徑等手段解決時，產(chǎn)權(quán)的持有人與委托方的關(guān)系才浮出水面。

 

　　值得注意的是，這些委托生產(chǎn)所產(chǎn)生的“產(chǎn)權(quán)糾紛、安全責(zé)任不清”問題難以通過法律途徑解決。消費者安全性的權(quán)益亦難免由于責(zé)權(quán)不清晰且責(zé)任主體之間互相扯皮、互相推諉而無法得到保障。

 

　　依據(jù)我國現(xiàn)有關(guān)于合同制度的規(guī)定，在發(fā)生藥品委托生產(chǎn)違約責(zé)任認(rèn)定時，存在以下困難：一是違約責(zé)任主體之間關(guān)于藥品委托生產(chǎn)合同條款認(rèn)識的偏差導(dǎo)致違約責(zé)任認(rèn)定不清。由于藥品的委托生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，很多情況下如果事先并未將相關(guān)的數(shù)據(jù)資料記錄保存妥當(dāng)，一旦發(fā)生藥品事故時，雙方的責(zé)任很難認(rèn)定，容易出現(xiàn)相互推諉的情況。二是合同任意性使得各方主體出于自身利益的考慮，通過設(shè)定不當(dāng)免責(zé)條款，減輕自身責(zé)任，不利于藥品安全性的保障。

 

　　其中的關(guān)鍵點在于，我國委托生產(chǎn)從明令禁止到監(jiān)管制度逐漸完善的過程中，配套法規(guī)未能跟進(jìn)，以明確生產(chǎn)者、研發(fā)者、銷售者等其他相關(guān)責(zé)任主體的法律責(zé)任。

 

 

　　建立藥品上市許可和生產(chǎn)許可相分離的管理制度，成為我國藥品上市許可制度改革發(fā)展的自然選擇和必然趨勢，那么是不是實施MAH許可人制度就能解決以上矛盾呢？畢竟我國不同于歐美日等發(fā)達(dá)國家，制藥企業(yè)眾多、企業(yè)發(fā)展參差不齊、誠信道德體系尚不完善，制藥企業(yè)造假而導(dǎo)致的藥品安全風(fēng)險事故時有發(fā)生，完全照搬歐美日等國較為成熟的經(jīng)驗來建立我國的MAH制度可行嗎？

 

 

　　在歐美，申請人提交了具體某一產(chǎn)品的上市申請后，若通過審批，申請人便成為“上市許可持有人”，每種產(chǎn)品都有一個對應(yīng)的上市許可持有人。如果我國照搬歐美的制度，亦即將藥品上市許可和生產(chǎn)許可分成兩部分進(jìn)行管理，并擴大持有人范圍，不再要求上市許可申請人必須是生產(chǎn)企業(yè)，非生產(chǎn)企業(yè)只需在提交申請時，提交其委托生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)材料即可。

 

　　在我國現(xiàn)有狀況下，這種改革較容易實現(xiàn)，改革難度和程序變動相對較小。同時，將申請人范圍擴大，不對申請人做過多限制，更有利于醫(yī)藥行業(yè)市場化發(fā)展和競爭。

 

　　不過，我國國情不同于歐美，歐美制藥行業(yè)集中度很高，整體社會誠信道德體系相對完善。此外，我國的政策執(zhí)行難度還在于MAH潛力申請人的研發(fā)實力差距較大、責(zé)任承擔(dān)能力難確定，在這種背景下，要面對如何更有效率地對數(shù)量激增的MAH申請人的資格進(jìn)行認(rèn)定，在批準(zhǔn)后如何對申請人進(jìn)行監(jiān)管等問題。

 

 

　　日本2005年藥事法的改革或許能給我們帶來啟示。日本藥品上市的法規(guī)與我國相似度較高，是我國藥事法規(guī)體系常常會借鑒的國家之一。

 

　　2005年，日本建立該國特有的MAH制度。在此之前，日本與我國目前的審批制度基本類似，也是生產(chǎn)和上市捆綁在生產(chǎn)廠家一方的審批制度； 2005年新規(guī)則將生產(chǎn)許可和上市許可的申請相互獨立，產(chǎn)品的上市許可申請由MAH提出。

 

　　與歐美不同的是，日本直接提出了“上市許可人執(zhí)照”這一制度，MAH必須首先從日本厚生省部長或縣地方長官獲得正式批準(zhǔn)和/或許可證，拿到某一類的MAH執(zhí)照后，才可以提出具體產(chǎn)品的上市申請。

 

　　日本規(guī)定MAH必須在日本境內(nèi)且要符合藥品質(zhì)量管理規(guī)范GQP和藥物警戒規(guī)范GVP的要求，即MAH必須能夠保證其產(chǎn)品質(zhì)量。

 

　　MAH必須設(shè)置3名有資質(zhì)的全職管理者：銷售管理、質(zhì)量保證和上市安全控制。其中，銷售管理對MAH的職責(zé)進(jìn)行總監(jiān)管，確保良好的營銷以及產(chǎn)品質(zhì)量和安全標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量保證主要負(fù)責(zé)依據(jù)GQP檢查產(chǎn)品質(zhì)量，監(jiān)管運輸和出入庫，并且把生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程中的變動信息通報給厚生省，為每種產(chǎn)品建立和確定發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)，一旦產(chǎn)品召回，其要處理所有必要的信息溝通。上市安全控制主要負(fù)責(zé)GVP規(guī)范實施，在產(chǎn)品上市后監(jiān)管產(chǎn)品安全，如果有任何不良反應(yīng)或召回發(fā)生，負(fù)責(zé)將信息報告給日本厚生省。

 

　　由此可見，日本在進(jìn)行《藥事法》改革同時，對GVP、GQP、GSP、上市后再審查、不良反應(yīng)責(zé)任救濟等多項配套制度進(jìn)行完善，為上市許可和生產(chǎn)許可的分離奠定堅實的制度保障基礎(chǔ)。

 

　　而我國目前MAH相應(yīng)配套制度尚未完備，對MAH資格準(zhǔn)入的要求還在摸索之中。同時，我國不同類型企業(yè)的發(fā)展規(guī)模參差不齊，設(shè)立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)及準(zhǔn)入難度較大。對僅從事研發(fā)的機構(gòu)而言，設(shè)立上市后安全責(zé)任機構(gòu)存在一定困難。此外，完善相應(yīng)的保障體系，目前也面臨較大的難度，需要國家從各方面去保障MAH責(zé)任承擔(dān)能力，最大限度地保護消費者權(quán)益。

 

　　在我國，MAH作為一項新的制度，其實施還需要配套措施跟進(jìn)，特別是《藥品管理法》等法律法規(guī)的修訂，需理清各方職責(zé)。當(dāng)前我國醫(yī)藥監(jiān)管與保險等整體保障體系尚不健全的情況下，這項制度所涉及的監(jiān)管有效性、藥品安全、風(fēng)險分擔(dān)等社會問題，更是試點省份需要關(guān)注的。

 

 

　　其實，我國對MAH制度的配套政策也正在推進(jìn)之中。

 

　　7月7日，CFDA《總局關(guān)于做好藥品上市許可持有人制度試點有關(guān)工作的通知》（食藥監(jiān)藥化管[2016]86號）重申了藥品上市許可持有人需履行法律規(guī)定的主體責(zé)任，包括：藥物研發(fā)符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理、流通質(zhì)量管理以及上市后質(zhì)量監(jiān)測與評價、不良反應(yīng)監(jiān)測、上市后研究、風(fēng)險獲益評估等責(zé)任；負(fù)責(zé)督促受托生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的有關(guān)要求組織生產(chǎn)，并配合持有人履行上市后的監(jiān)測、評價及召回、處置等責(zé)任。對于違反《藥品管理法》等法律法規(guī)和《試點方案》有關(guān)規(guī)定的持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)，持有人所在地?。ㄊ校┧幤繁O(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)依法查處，追究相關(guān)責(zé)任人的責(zé)任。

 

　　MAH的合同模版也是試點省份企業(yè)所關(guān)注的。因為申請人委托生產(chǎn)藥品的，在提交上市注冊申請或者之后提交補充申請申報持有人信息時，須提交申請人與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂的書面合同以及相應(yīng)的技術(shù)資料等。

 

　　除了簽約金與銷售分成等利益分配內(nèi)容，筆者預(yù)計合同的關(guān)注點還包括：（1）受托生產(chǎn)企業(yè)的真實信息及產(chǎn)品生產(chǎn)場所；持有人的情況；（2）合同主體責(zé)任，包括生產(chǎn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求和生產(chǎn)監(jiān)管職責(zé)；（3）藥品流通前后質(zhì)量保證、監(jiān)督控制、產(chǎn)品狀況記錄；（4）藥品流通條件保障，委托生產(chǎn)過程中涉及醫(yī)療機構(gòu)、流通主體的資格及義務(wù)；（5）合同相關(guān)的技術(shù)資料，生產(chǎn)工藝的操作標(biāo)準(zhǔn)和程序；（6）受托生產(chǎn)企業(yè)的告知義務(wù)，包括對藥品生產(chǎn)條件的變更、生產(chǎn)工藝的變更、藥品生產(chǎn)許可內(nèi)容的變更、臨床實現(xiàn)效果的變更等；（7）受托生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的藥性偏差情況、對產(chǎn)品不利影響等因素承擔(dān)告知義務(wù)；（8）許可人對藥品委托生產(chǎn)進(jìn)行監(jiān)督檢查，并承擔(dān)藥品委托生產(chǎn)檢查責(zé)任；（9）受托生產(chǎn)企業(yè)與持有人關(guān)于認(rèn)定偏差的處理等。

 

　　合同更多的細(xì)節(jié)規(guī)定仍待CFDA進(jìn)一步的規(guī)范。