近日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)PD-L1免疫療法藥物Tecentriq，用于治療最常見的膀胱癌，即局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。
據(jù)FDA稱，Tecentriq是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療這類癌癥的PD-1/PD-L1抑制劑。此次獲批使羅氏（Roche）成為繼百時(shí)美施貴寶（BMS）和默沙東（Merck & Co）之后，將在PD-1/PD-L1免疫治療領(lǐng)域有產(chǎn)品面市的全球第三家藥企。
“5月份，F(xiàn)DA對羅氏針對特定類型晚期膀胱癌的癌癥免疫療法加快了審批。”羅氏方面在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，“根據(jù)臨床優(yōu)勢的早期證據(jù)，F(xiàn)DA的‘加快審批程序’對這種藥品進(jìn)行了有條件批準(zhǔn)，填補(bǔ)了未滿足的危重情況臨床需求。”
截至目前美國共批準(zhǔn)了四個(gè)免疫類藥物：Provenge治療性疫苗用于前列腺癌；Yervoy用于治療黑色素瘤；PD-1藥物用于黑色素瘤，在日本，該藥物也可用于治療非小細(xì)胞肺鱗癌；以及上述PD-L1。
與中國免疫治療的自體血回輸不同，發(fā)達(dá)國家獲批的免疫治療均為藥物。羅氏希望，類似藥物加速進(jìn)入中國市場。
免疫治療“新貴”
膀胱癌是指發(fā)生在膀胱黏膜上的惡性腫瘤，包括膀胱及相關(guān)器官，亦見于腎盂、輸尿管和尿道，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是全身十大常見腫瘤之一，占中國泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率第一位。
其中尿路上皮癌是其最常見的膀胱癌，約占膀胱癌患者總數(shù)的90%以上，通常所說的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌。據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）估算，2016 年美國將會(huì)有76960膀胱癌新發(fā)病例，大約16390人會(huì)死于這種疾病。
之前針對此疾病的治療方式有限且效果不佳。羅氏集團(tuán)首席醫(yī)學(xué)官兼全球產(chǎn)品開發(fā)負(fù)責(zé)人Sandra Horning博士稱：“晚期膀胱癌的治療選擇非常有限。”
轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀胱癌的治療在近30年中幾無重大進(jìn)展。而Tecentriq的上市，將為轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌群體提供一種重要的治療選擇。
“Tecentriq為這些患者提供了一種靶向PD-L1通路的新療法。”FDA藥物評價(jià)與研究中心血液及腫瘤產(chǎn)品辦公室主任、醫(yī)學(xué)博士Richard Pazdur表示，“阻斷PD-1/PD-L1相互作用的產(chǎn)品是人體免疫系統(tǒng)與癌癥細(xì)胞之間相互作用關(guān)系不斷發(fā)展的一部分。”
Tecentriq以PD-1/PD-L1通路（人體免疫細(xì)胞及一些癌癥細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的蛋白）為靶點(diǎn)。通過阻斷這些相互作用，Tecentriq可以幫助人體免疫系統(tǒng)抗擊癌細(xì)胞。
Tecentriq是FDA在過去兩年批準(zhǔn)的以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的廣泛類型產(chǎn)品中的最新一款產(chǎn)品。同時(shí)還批準(zhǔn)了Ventana PD-L1（SP142）分析產(chǎn)品用于測定患者腫瘤浸潤免疫細(xì)胞 PD-L1蛋白的表達(dá)水平，幫助醫(yī)師確定哪些患者可能會(huì)從Tecentriq治療中獲得最大受益。
Tecentriq適用于以含鉑類化療藥物治療期間或治療后病情惡化的患者，或12個(gè)月內(nèi)接受過含鉑類藥物化療的患者，手術(shù)治療前（新輔助療法）或手術(shù)治療后（輔助療法）均可。
據(jù)FDA官方公布信息，Tecentriq將由加利福尼亞州舊金山的基因泰克（羅氏下屬子公司）上市銷售。Tecentriq的Ventana PD-L1（SP142）分析輔助診斷試劑由亞利桑那州圖森的Ventana Medical Systems上市銷售。
精準(zhǔn)定位腫瘤細(xì)胞
人體的免疫系統(tǒng)是抵御癌細(xì)胞的第一道防線，T細(xì)胞可以搜尋對人體有害的物質(zhì)，掃描、區(qū)分正常和非正常的細(xì)胞，并對非正常細(xì)胞進(jìn)行攻擊和消滅。
但許多腫瘤能阻止T細(xì)胞的激活而逃逸機(jī)體免疫系統(tǒng)的審查。而如Tecentriq是一種與被稱為PD-L1的蛋白結(jié)合的單克隆抗體。通過抑制PD-L1，atezolizumab可以使T細(xì)胞活化，刺激患者的免疫系統(tǒng)，精準(zhǔn)識別并消滅腫瘤細(xì)胞。
羅氏集團(tuán)首席執(zhí)行官施萬博士（Dr.Severin Schwan）表示，“激活人體自身的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，這樣的想法從誕生到實(shí)踐經(jīng)歷了一百多年的時(shí)間。而實(shí)驗(yàn)證明，未來我們甚至有望以此治愈已經(jīng)轉(zhuǎn)移的晚期癌癥。”
在羅氏獲批之前，百時(shí)美施貴寶的CTLA4抑制劑ipilimumab（商品名：Yervoy）和PD-1的抑制劑Nibolumab（商品名：Opdivo）分別于2011年獲得FDA批準(zhǔn)和2014年7月在日本上市，用于治療轉(zhuǎn)移性或不能手術(shù)切除的黑色素瘤。
其在部分人群中的效果十分顯著，甚至有黑色素瘤患者的腫瘤消失過快，以致在皮膚表面形成一個(gè)凹形面。“傷口還沒來得及愈合，腫瘤就消失了。”多位腫瘤科醫(yī)生如此表述。
默沙東的pembrolizumab（商品名：Keytruda）是在美國第一個(gè)上市的PD-1抑制劑，作為二線療法治療晚期黑色素瘤。
目前在乳腺癌、淋巴癌、肺癌、肉瘤、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、膀胱癌、血癌、前列腺癌和骨髓癌等領(lǐng)域都在進(jìn)行腫瘤免疫療法的研究。
“包括靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫哨卡的單克隆抗體，以及針對T細(xì)胞的再激活，都對抗腫瘤藥的開發(fā)提出了一個(gè)新的方向，并對未來的腫瘤治療市場產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，這也就是為什么免疫療法能獲得如此高度的關(guān)注和熱捧的原因。”灼識咨詢執(zhí)行董事王文華稱，這些免疫藥物的出現(xiàn)對于龐大的膀胱癌患者人群，其商業(yè)價(jià)值不言而喻。
百時(shí)美施貴寶和默沙東藥物均靶向PD-1蛋白，而羅氏Tecentriq靶向的是PD-1/PD-L1信號通路中與之互補(bǔ)的PD-L1蛋白。
“該蛋白廣泛表達(dá)于機(jī)體多種免疫細(xì)胞和多種癌細(xì)胞表面”。王文華認(rèn)為，“羅氏Tecentriq的適應(yīng)癥人群更加龐大，畢竟黑色素瘤的患病率遠(yuǎn)低于膀胱癌，而未來的商業(yè)前景也取決于是否能夠?qū)⑦m應(yīng)癥擴(kuò)大到其他癌癥的領(lǐng)域，因此百時(shí)美施貴寶和默沙東都致力于將適應(yīng)癥從黑色素瘤擴(kuò)大到發(fā)病率更高的乳腺癌、肺癌等治療領(lǐng)域。”
預(yù)計(jì)占比超四成
據(jù)Global Data研究報(bào)告稱，膀胱癌治療市場將會(huì)從2015年的1.771億美元增長到2017年的逾6.466億美元，呈現(xiàn)快速增長態(tài)勢。未來兩年，三款新藥的市場投放將恢復(fù)很大程度上已經(jīng)停滯的膀胱癌治療市場。
據(jù)該公司報(bào)告《Opportunity Analyzer：膀胱癌——到2017年的機(jī)會(huì)分析與預(yù)測》指出，這一市場的增長將發(fā)生在六個(gè)主要市場，包括美國、法國、德國、意大利、西班牙和英國，市場增長動(dòng)力將主要來自2016年Telesta Therapeutics MCNA、羅氏的Atezolizumab以及2017年百時(shí)美施貴寶Opdivoin的上市。
GlobalData負(fù)責(zé)腫瘤業(yè)務(wù)的分析師稱：“Atezolizumab于2016年底將會(huì)進(jìn)入膀胱癌治療市場，該藥物是眾多在研的免疫檢查點(diǎn)抑制劑之一。這類藥物最近幾年已經(jīng)激起了相當(dāng)大的熱情，因?yàn)樗@示對其它難以治療的癌癥有效，包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和肺癌。”
“隨著Atezolizumab作為首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)入膀胱癌治療市場，它將會(huì)擁有明顯優(yōu)勢，這也解釋了2017年這款藥物的銷售為什么會(huì)被預(yù)測占到該治療市場的43.7%。”
既然市場前景廣闊，有能力的藥企們也是不遺余力。
2015年，羅氏集團(tuán)銷售額481億法郎，研發(fā)投入93億法郎。“羅氏的個(gè)體化癌癥免疫療法研發(fā)計(jì)劃包括20多個(gè)研究性候選項(xiàng)目，其中9個(gè)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。”羅氏方面對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，“所有研究均包括生物標(biāo)志物的前瞻性評價(jià)，以確定哪些人可能是我們藥品的適當(dāng)候選者。這些候選者正在作為單藥療法，或結(jié)合其他分子接受廣泛癌癥類型的研究，包括膀胱癌、肺癌、乳腺癌和其它實(shí)體瘤。”
國內(nèi)市場已有不少參與者。其中，百濟(jì)神舟BGB-A317提交的新藥研究申請已通過FDA審評；泰州君實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司申報(bào)“重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液”藥物獲得CFDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床；恒瑞醫(yī)藥（39.880， 0.00， 0.00%）的PD-1單抗2016年2月獲批臨床；嘉和生物的PD-1單抗2016年4月臨床申請獲受理。
但由于大量免疫治療藥物并未在國內(nèi)上市，催生了醫(yī)療旅游、藥物代購等相關(guān)服務(wù)的興起。一些國內(nèi)外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和公司開始合作推廣醫(yī)療服務(wù)，安排病人前往海外就醫(yī)。
“這其中有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)是具有醫(yī)療實(shí)力和醫(yī)技水平的，可以為病人帶來切身可行的治療方案。”灼識咨詢創(chuàng)始合伙人侯緒超表示。
“不過，藥物代購方面經(jīng)常能聽到從印度或香港代購藥物的糾紛與風(fēng)波，這種行為有極高治療風(fēng)險(xiǎn)，也是不合規(guī)的。” 侯緒超稱：“很多代購的藥物都是仿制藥，生產(chǎn)企業(yè)自身資質(zhì)和臨床療效無法有效保證，使用手段和藥物配比也不一定符合華人的身體特質(zhì)，故需要格外當(dāng)心。”
目前百時(shí)美施貴寶的Opdivo在中國的肺癌臨床試驗(yàn)已經(jīng)于2016年初啟動(dòng)，默沙東的Keytruda于2016年6月啟動(dòng)在中國的非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)，侯緒超說“如果臨床結(jié)果正面，希望這些藥物會(huì)很快進(jìn)入中國市場，為廣大國內(nèi)患者帶來多一種有效治療選擇。”
羅氏方面表示，致力于把上海打造成為繼巴塞爾和舊金山之后的羅氏全球第三大戰(zhàn)略中心，并以國際標(biāo)準(zhǔn)提升全產(chǎn)業(yè)價(jià)值鏈。在藥品方面“會(huì)加速創(chuàng)新藥品在中國的上市，第一時(shí)間惠及中國患者。”
110102000668（1）號