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國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)近日在北京召開仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作會(huì)議,堅(jiān)持貫徹落實(shí)國(guó)務(wù)院關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見。隨后,黑龍江、山西、浙江等省相繼發(fā)布了推進(jìn)落實(shí)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作方案。目前,以企業(yè)為主導(dǎo)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)啟動(dòng),更有不少企業(yè)通過體外溶出和預(yù)BE試驗(yàn)結(jié)果尋找自身產(chǎn)品與參比制劑之間的差異,圍繞臨床前研究和臨床試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù),探索尋找仿制藥產(chǎn)品通過一致性評(píng)價(jià)的路徑。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)近日在北京召開仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作會(huì)議,堅(jiān)持貫徹落實(shí)國(guó)務(wù)院關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見。隨后,黑龍江、山西、浙江等省相繼發(fā)布了推進(jìn)落實(shí)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作方案。目前,以企業(yè)為主導(dǎo)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)啟動(dòng),更有不少企業(yè)通過體外溶出和預(yù)BE試驗(yàn)結(jié)果尋找自身產(chǎn)品與參比制劑之間的差異,圍繞臨床前研究和臨床試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù),探索尋找仿制藥產(chǎn)品通過一致性評(píng)價(jià)的路徑。
數(shù)據(jù)分析解惑差異
試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量對(duì)于一致性評(píng)價(jià)工作的重要意義不言而喻。2015年10月26~31日,CFDA對(duì)部分已提交自查資料的藥品注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查,并隨后發(fā)布了《關(guān)于8家企業(yè)11個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告》,該文件明確指出了部分仿制藥品種在臨床試驗(yàn)過程中存在的原始記錄缺失或不完整、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)等問題,尤其是數(shù)據(jù)分析方面,基本都存在選擇性使用數(shù)據(jù)和修改數(shù)據(jù)的情況。
廣州海博特醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理王帥帥認(rèn)為,回顧當(dāng)時(shí)的核查結(jié)果,其中當(dāng)然有很多原因,如機(jī)構(gòu)能力有限、主要研究者(PI)精力不夠、檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范等。此外,數(shù)據(jù)不可溯源也是普遍問題,所有臨床試驗(yàn)產(chǎn)生數(shù)據(jù)的設(shè)備本應(yīng)有稽查軌跡,但過去Ⅰ期臨床在這方面的確重視程度不夠。“從生物樣本檢測(cè)方面來(lái)看,不予批準(zhǔn)的11個(gè)品種100%都存在檢測(cè)問題;雖然仿制藥檢測(cè)方法可以參照原研藥,但還需要通過預(yù)試驗(yàn)來(lái)摸索條件,關(guān)于選擇的檢測(cè)方法是不是最佳的檢測(cè)方法,以及很多工藝上的問題,如制劑和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等,是否需要更高級(jí)別的檢測(cè)方法和檢測(cè)設(shè)備,都需要參考真實(shí)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行探討。”
事實(shí)上,如果按照24個(gè)受試者開展BE主試驗(yàn)至少300萬(wàn)元成本來(lái)計(jì)算,對(duì)于大部分開展一致性評(píng)價(jià)的制劑企業(yè)而言,如今臨床前研究和臨床試驗(yàn)過程監(jiān)管層面不可同日而語(yǔ),貿(mào)然開展24例或36例BE試驗(yàn),巨大的風(fēng)險(xiǎn)同豪賭無(wú)異。正因如此,企業(yè)結(jié)合自身品種特點(diǎn),在產(chǎn)品處方工藝仍不具有十足把握時(shí),小規(guī)模進(jìn)行預(yù)BE試驗(yàn),并參考數(shù)據(jù)結(jié)果開展相關(guān)分析工作,不斷調(diào)整和完善流程,成為不少企業(yè)推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)所遵循的路徑。
中國(guó)臺(tái)灣社團(tuán)法人臺(tái)灣藥物品質(zhì)協(xié)會(huì)理事長(zhǎng)鮑力恒博士指出:“通過對(duì)BE試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析可以判斷制劑處方工藝是否適當(dāng),通過了解藥物的基本屬性,如屬于BCS分類哪一類,配方制劑不同的組成成分作用和特性,藥物粒徑、晶型是否相同,綜合審視仿制藥與參比制劑是否相似,有助于確認(rèn)血中藥物濃度分析方法是否嚴(yán)謹(jǐn);評(píng)估藥品使用在人體的變異程度;提供抽血時(shí)間是否適當(dāng)?shù)刃畔ⅰ?rdquo;
對(duì)于血中藥物濃度分析方法是否適當(dāng),根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果,可以發(fā)現(xiàn)分析的靈敏度問題,比如在確認(rèn)分析方法時(shí),血液樣本應(yīng)該是干凈的,但檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)多了一些東西,或預(yù)期血中藥物成分可以測(cè)到36小時(shí),但實(shí)際只測(cè)到8小時(shí),或干擾物質(zhì)出現(xiàn)是否和受試者私自進(jìn)食有關(guān)等。
另外,變異程度方面,將仿制藥和參比制劑的血藥濃度繪在同一張圖上,參比制劑Cmax只有30%而仿制藥是50%,參比制劑AUC只有25%而仿制藥是35%,這些都可以通過數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行綜合分析;抽血時(shí)間方面,抽血時(shí)間點(diǎn)越多檢測(cè)分析成本越高,因此Cmax采血點(diǎn)之前的采血其實(shí)是沒必要的,第一采血時(shí)間點(diǎn)就應(yīng)該是Cmax,如果采血時(shí)間點(diǎn)沒有把握好,錯(cuò)過了Cmax,血濃度最高值沒有能夠在曲線圖上顯示出來(lái),結(jié)果必然不會(huì)理想。“試驗(yàn)場(chǎng)所是否適當(dāng),人員是否經(jīng)過訓(xùn)練,血液離心、分離、存儲(chǔ)等生物樣本處理流程是否合規(guī),相關(guān)設(shè)備是否合格且足夠,受試者管理等問題,數(shù)據(jù)結(jié)果均能體現(xiàn)端倪。”
數(shù)據(jù)質(zhì)量嚴(yán)抓細(xì)節(jié)
“制劑配方工藝是否合理、臨床試驗(yàn)執(zhí)行有無(wú)瑕疵、分析方法是否適當(dāng)”是BE試驗(yàn)過程中三大重點(diǎn)問題,即使仿制藥和參比制劑配方工藝完全相同,但BE臨床試驗(yàn)時(shí)如果沒有符合GCP要求,或檢測(cè)分析沒有做好,或臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)核查沒有通過,一致性評(píng)價(jià)仍然會(huì)失敗。“三者之間是環(huán)環(huán)相扣的結(jié)構(gòu)鏈條,BE雖然是一致性評(píng)價(jià)中極為重要的環(huán)節(jié),但這與品種在前期的處方、工藝和藥學(xué)研究緊密結(jié)合不可分割。因此,臨床前和臨床研究必須協(xié)同推進(jìn)才能比較好地完成一致性評(píng)價(jià)工作。”王帥帥如是說(shuō)。
目前,包括藥代動(dòng)力學(xué)研究、生物等效性試驗(yàn)、藥物耐受性試驗(yàn)在內(nèi)的Ⅰ期臨床均在機(jī)構(gòu)的Ⅰ期臨床研究室開展,典型代表如北京協(xié)和醫(yī)院、北大醫(yī)院,以及復(fù)旦大學(xué)、浙江大學(xué)、中山大學(xué)等院校附屬醫(yī)院等在內(nèi)的50余家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。然而,從臨床試驗(yàn)過程來(lái)看,“采血”和“檢測(cè)”這兩大模塊都可以做的機(jī)構(gòu)在全國(guó)為數(shù)不多,總計(jì)不超過20家,其余的Ⅰ期臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)大部分都是以采血為主,這就對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制提出了更高要求。
對(duì)于BE試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì),不少業(yè)內(nèi)人士常常會(huì)認(rèn)為:“既然是仿制藥,只要參照原研產(chǎn)品去做就可以了。”然而,實(shí)際并非如此簡(jiǎn)單,BE試驗(yàn)檢測(cè)分析數(shù)據(jù)結(jié)果不理想,除了臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)是否足夠精準(zhǔn)之外,很多細(xì)節(jié)管理也對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成了極大的影響,如標(biāo)本的問題、設(shè)備設(shè)施的問題、保存的問題等也是很重要的原因。
按照監(jiān)管部門的要求,承擔(dān)Ⅰ期臨床必須具備相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)和人員條件,如醫(yī)院必須通過GCP資格認(rèn)定/復(fù)核檢查,并且是三級(jí)甲等醫(yī)院,急診科、ICU等臨床急救科室具有先進(jìn)的搶救技術(shù)和能力;組織結(jié)構(gòu)方面,Ⅰ期臨床研究室必須經(jīng)過醫(yī)院批準(zhǔn)設(shè)立,必須有書面的批文、任命文件,以及合理的組織架構(gòu)和專職人員,并有嚴(yán)格的權(quán)限管理和保密措施,沒有嚴(yán)重質(zhì)量問題或嚴(yán)重違規(guī)事件記錄。
研究人員方面,必須有資質(zhì)證明材料,針對(duì)Ⅰ期研究室負(fù)責(zé)人,要求具有5年以上管理經(jīng)驗(yàn)和5項(xiàng)以上1類新藥Ⅰ期項(xiàng)目,具體職責(zé)包括任命各專職人員,組織制定管理制度、SOP等,審查、批準(zhǔn)方案及報(bào)告等,并建立有效的溝通機(jī)制;質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人、PI必須具備系統(tǒng)的臨床藥理學(xué)知識(shí)。
雖然新藥Ⅰ期臨床安全風(fēng)險(xiǎn)更高,但一致性評(píng)價(jià)對(duì)于質(zhì)量規(guī)范的要求也并不低,因?yàn)橛性兴幾鳛闃?biāo)桿,必然要按照原研藥的高標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范操作。中山大學(xué)腫瘤防治中心機(jī)構(gòu)辦主任李蘇在接受采訪時(shí)舉例,臨床試驗(yàn)區(qū)域必須有安全保障,部分區(qū)域需要安裝緊急呼叫和監(jiān)控系統(tǒng);基礎(chǔ)設(shè)施中要求應(yīng)有不間斷電源和應(yīng)急設(shè)施。“尤其是一些私人物品保管區(qū),有時(shí)受試者會(huì)攜帶食物或零食,很多時(shí)候做BE,特別是多次給藥需要空腹,但受試者會(huì)因?yàn)轲囸I偷吃食物,這就會(huì)影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性,影響一致性評(píng)價(jià)結(jié)果;生物樣本對(duì)于BE也非常重要,因此不間斷電源是必須保障的。”