在國(guó)家第四批集采中，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（5mg/2.5ml）作為吸入制劑首次被納入且中標(biāo)，預(yù)示著吸入制劑已引起國(guó)家重視，春天即將來(lái)臨。與此同時(shí)，吸入制劑仍以平均每月近10個(gè)受理號(hào)的速度進(jìn)行申報(bào)，緊鑼密鼓準(zhǔn)備第五批集采。
對(duì)于霧化吸入溶液劑，絕大多數(shù)品種為低密度聚乙烯或聚丙烯材質(zhì)包裝的單劑量制劑，鮮有玻璃安瓿包裝品種，國(guó)內(nèi)仿制品包裝情況也基本與原研制劑一致，原因?yàn)楹文兀?nbsp;
為什么我們要摒棄常規(guī)的玻璃安瓿小水針線而選擇設(shè)備較昂貴、無(wú)菌級(jí)別相對(duì)較低的吹灌封（BFS）一體設(shè)備呢？
我想生產(chǎn)廠家及監(jiān)管機(jī)構(gòu)主要從用藥安全性、劑型給藥特性及資源集約等方面考慮。下面我們簡(jiǎn)單介紹一下BFS生產(chǎn)線的技術(shù)概況。
BFS ( Blow/Fill/SeaI )生產(chǎn)線集制瓶、灌裝、封口三個(gè)步驟于一體，也叫做“三合一”技術(shù)，是無(wú)菌制劑灌裝線的一種。始于20世紀(jì)60年代，可用于無(wú)菌液體制劑（溶液、乳狀液、混懸液）和無(wú)菌半固體制劑（凝膠、乳霜和軟膏）生產(chǎn)。在制藥行業(yè)，目前主要應(yīng)用于終滅和非終滅無(wú)菌液體制劑生產(chǎn)，如滴眼液、注射液、吸入溶液等。
? 歐洲
歐洲是 BFS 技術(shù)的發(fā)源地，BFS 無(wú)菌灌裝工藝在歐洲應(yīng)用的領(lǐng)域也比較廣泛。歐盟藥品管理部門(mén)對(duì) BFS 無(wú)菌灌裝工藝有比較系統(tǒng)的法規(guī)和技術(shù)要求。與 BFS 無(wú)菌灌裝工藝相配套的指導(dǎo)性技術(shù)文件也比較多，如《EMEA 直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則》、《溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹(shù)》、《藥品生產(chǎn)中計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)的驗(yàn)證指南》等。
? 美國(guó)
美國(guó)是無(wú)菌藥品研發(fā)、生產(chǎn)大國(guó)和強(qiáng)國(guó)，也是 BFS 技術(shù)應(yīng)用比較規(guī)范的國(guó)家。在國(guó)際吹/灌/封操作者協(xié)會(huì)（BFS IOA）的會(huì)員中有近半數(shù)的成員來(lái)自美國(guó)。FDA 和美國(guó)藥典（USP）在相應(yīng)的技術(shù)報(bào)告中也對(duì) BFS 無(wú)菌灌裝技術(shù)進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究和闡述。
USP（1116）《潔凈室和其他受控環(huán)境的微生物學(xué)評(píng)價(jià)》中對(duì) BFS 無(wú)菌灌裝技術(shù)先進(jìn)性和安全性作出了科學(xué)的評(píng)價(jià)：“吹瓶-灌裝-封口三合一技術(shù)把容器的成型、溶液的灌裝、容器的封口在同一臺(tái)設(shè)備上完成。從容器成型到封口過(guò)程，不間斷工作，極少地暴露在環(huán)境中，從而獲得無(wú)菌效果。通過(guò)總結(jié)和分析介質(zhì)灌裝的數(shù)據(jù)，印證了該系統(tǒng)的污染率可以達(dá)到0.001%”。
? 中國(guó)
我國(guó)為了鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)使用 BFS 無(wú)菌灌裝工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品，提高無(wú)菌藥品的質(zhì)量和無(wú)菌藥品的研發(fā)能力，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010）》在附錄一（無(wú)菌藥品）中新增了第五章《吹灌封技術(shù)》。
“第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有 A 級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合 A/B 級(jí)區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 C 級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 D 級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。”
綜合各國(guó)有關(guān) BFS 技術(shù)的法規(guī)，可以基本明確 BFS 無(wú)菌灌裝工藝的法規(guī)內(nèi)涵：
- BFS 無(wú)菌灌裝工藝的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程由一臺(tái)設(shè)備自動(dòng)完成，吹/灌/封工藝過(guò)程在 A 級(jí)風(fēng)淋保護(hù)下的同一工位完成。
- BFS 無(wú)菌灌裝工藝可以生產(chǎn)非最終滅菌和最終滅菌兩種無(wú)菌產(chǎn)品。生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的設(shè)備應(yīng)安裝在 C 級(jí)環(huán)境中的 A 級(jí)層流下，人員按 A/B 級(jí)要求更衣，環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，環(huán)境中的微生物應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品時(shí)，設(shè)備應(yīng)安裝在 D 級(jí)環(huán)境中的 A 級(jí)層流下，對(duì)環(huán)境中的微粒和微生物沒(méi)有具體要求。
- BFS 無(wú)菌灌裝工藝符合各國(guó)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的法規(guī)要求。近 50 年的應(yīng)用史驗(yàn)證了 BFS 工藝是一種技術(shù)成熟、無(wú)菌保障能力強(qiáng)、應(yīng)用范圍廣的無(wú)菌灌裝工藝。
BFS灌裝技術(shù)在制藥領(lǐng)域主要可滿(mǎn)足0.1ml~1500ml容量的灌裝，灌裝速度可滿(mǎn)足每小時(shí)20~60L的灌裝量，均具有在線清潔（CIP）和在線滅菌（SIP）功能，引入中國(guó)之后，主要應(yīng)用于大容量注射劑生產(chǎn)，在2000年之后逐漸應(yīng)用于小容量無(wú)菌液體制劑，且技術(shù)應(yīng)用較為成熟。如杭州眼力健、浙大藥業(yè)、中國(guó)大冢、山西諾誠(chéng)、辰欣藥業(yè)、山東羅欣等制藥企業(yè)已成熟應(yīng)用于多個(gè)產(chǎn)品。
目前進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的BFS設(shè)備的制造商主要有德國(guó)的Rommelag（羅姆萊格）公司、美國(guó)的Weiler （韋勒）公司、意大利的Brevetti Angela（百瑞安潔）公司。其主要型號(hào)及生產(chǎn)能力如下表所示（以2~5ml灌裝量為例）：
國(guó)內(nèi)生產(chǎn)BFS線的制造商主要有楚天科技、上海東富龍、上海位山等。主要型號(hào)及生產(chǎn)能力如下表所示（以2~5ml灌裝量為例）：
通過(guò)以上產(chǎn)量參數(shù)對(duì)比看，國(guó)內(nèi)設(shè)備基本可與國(guó)外品牌相媲美，而且有價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)，近幾年，也有部分藥企選用。在小容量無(wú)菌液體制劑灌裝方面，與國(guó)際品牌有如下差距：
- 自動(dòng)化程度及在線驗(yàn)證合規(guī)性較國(guó)外有一定差距；???????
- 設(shè)備結(jié)構(gòu)需要進(jìn)一步優(yōu)化，內(nèi)外部體積及重量較國(guó)外落后，會(huì)造成物料浪費(fèi)。
01 基本過(guò)程
BFS工藝通常由3個(gè)工藝過(guò)程完成無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，在10s內(nèi)即可完成以下三個(gè)步驟，具體如下：
? 擠出 → 成型
注塑機(jī)將經(jīng)擠壓/熱熔的（170～230 ℃，35 MPa）塑料管坯擠入到打開(kāi)的模具中，合攏主模具，加熱的割刀將管坯割斷，同時(shí)將管坯和容器密封。芯軸單元下降到容器頸部部位，用潔凈壓縮空氣吹瓶（小的容器成型采用抽真空法）。
材料：目前，BFS 較普遍使用塑料顆粒有 PE（聚乙烯）和 PP（聚丙烯）兩種。其中低密度聚乙烯（LDPE）較高密度聚乙烯（HDPE）透明性好，表面硬度低，但軟化點(diǎn)低，擠出吹塑法最常用。聚丙烯（PP）材質(zhì)耐熱性好（可耐熱121℃），透明性好，強(qiáng)度高；但加工窗口窄，成型性較差，低溫變脆，需要添加劑，有析出可能。國(guó)際比較認(rèn)可的藥用級(jí)塑料顆粒生產(chǎn)商為德國(guó)的巴塞爾（basell），美國(guó)的Huntsman和日本的優(yōu)尼卡，其中德國(guó)巴塞爾的塑料顆粒產(chǎn)品較多，質(zhì)量較好。
? 灌裝
通過(guò)芯軸單元，將待灌裝的產(chǎn)品經(jīng)過(guò)精密計(jì)量系統(tǒng)（時(shí)間壓力定量法）灌入容器內(nèi)，同時(shí)形成魯爾口。
? 密封 → 模具打開(kāi)
當(dāng)芯軸單元回撤后，頭模合攏，用真空抽取進(jìn)行密封。密封后打開(kāi)模具，容器成品被輸送出設(shè)備。設(shè)備開(kāi)始進(jìn)行下一個(gè)生產(chǎn)周期，依次重復(fù)，循環(huán)運(yùn)行。
▲ BFS無(wú)菌灌裝工藝流程
在傳統(tǒng)的洗灌封無(wú)菌灌裝工藝中，由于設(shè)備不能真正實(shí)現(xiàn)CIP/SIP，特別是設(shè)備的關(guān)鍵組件要在使用前進(jìn)行人工組裝、調(diào)試，因此會(huì)對(duì)設(shè)備和無(wú)菌環(huán)境造成污染。容器和組件都是外購(gòu)的，要分別進(jìn)行清洗、消毒，然后再組合在一起，每一環(huán)節(jié)都存在污染的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法達(dá)到整個(gè)工藝過(guò)程都得到無(wú)菌保證的要求。
傳統(tǒng)工藝除了在無(wú)菌保證方面要求較低外，在灌裝、熔封及終端滅菌也有以下劣勢(shì)：
- 火焰熱熔封口，冷卻時(shí)安瓿內(nèi)會(huì)產(chǎn)生負(fù)壓，使用時(shí)會(huì)有大量的細(xì)玻璃屑在負(fù)壓的作用下進(jìn)入藥液中，使產(chǎn)品在使用時(shí)受到污染；
- 高溫滅菌過(guò)程會(huì)改變一些藥品的有效成分，同時(shí)產(chǎn)生“新物質(zhì)”，造成藥害事件，有些產(chǎn)品受原料和工藝限制不能實(shí)現(xiàn)高溫滅菌，不符合無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝的要求；
- 傳統(tǒng)工藝在庫(kù)房面積，滅菌經(jīng)濟(jì)性方面較差。
通過(guò)以上介紹表明，BFS技術(shù)在無(wú)菌保證方面總體上比傳統(tǒng)洗灌封工藝優(yōu)勢(shì)明顯，為了保障整個(gè)生產(chǎn)工藝的無(wú)菌水平，還需要與BFS生產(chǎn)線配套的重要設(shè)施和設(shè)備，BFS生產(chǎn)流程示意圖如下：
? 潔凈廠房
各功能間的設(shè)置應(yīng)符合無(wú)菌工藝要求，更衣間的設(shè)置要符合無(wú)菌更衣要求、稱(chēng)量間一定要負(fù)壓、BFS機(jī)器灌裝部分要有C級(jí)背景下的A級(jí)層流保護(hù)、灌裝間要實(shí)施懸浮粒子和微生物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。因產(chǎn)品輸送通道的起點(diǎn)在A級(jí)層流區(qū)，終點(diǎn)在普通生產(chǎn)區(qū)，所以產(chǎn)品通道的兩端要有大于30 Pa的壓差。
? 制水系統(tǒng)
工藝用水是無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)的重要原料，在配制和CIP/SIP過(guò)程中，應(yīng)保證工藝用水的各項(xiàng)指標(biāo)不超標(biāo)。工藝用水的分配系統(tǒng)可以CIP/SIP，純化水系統(tǒng)的過(guò)濾罐必須可以滅菌，并保證按經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的SOP進(jìn)行清洗，要在源頭上嚴(yán)控工藝用水的內(nèi)毒素；純蒸汽供應(yīng)及分配系統(tǒng)是SIP的關(guān)鍵設(shè)備，要有足夠的產(chǎn)汽量和壓力，輸送管線必須可以有效地排除冷凝水。冷凝水的存在會(huì)導(dǎo)致SIP失敗。注射用水和純蒸汽應(yīng)在使用點(diǎn)加裝除菌過(guò)濾器。
? 壓縮氣體系統(tǒng)
在BFS工藝中為保證CIP/SIP的效果，最大限度地減少殘留量，原則上不使用輸送泵，用潔凈的壓縮空氣或惰性氣體做動(dòng)力輸送物料。壓縮氣體直接與物料接觸，必須保證壓縮氣體無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)水、無(wú)不溶性微粒。壓縮氣體的輸送系統(tǒng)要有活性炭過(guò)濾器用于吸附蒸發(fā)狀態(tài)的油霧和異味，壓縮氣體使用點(diǎn)要安裝除菌過(guò)濾器，氣體過(guò)濾器應(yīng)列入完整性檢測(cè)范圍之內(nèi)。
? 可以 CIP/ SIP 的無(wú)菌配液系統(tǒng)
無(wú)菌配液系統(tǒng)由配液罐、無(wú)菌儲(chǔ)罐、稱(chēng)重模塊、除菌過(guò)濾器、閥門(mén)、工藝管線等組成。要求進(jìn)入無(wú)菌儲(chǔ)罐的物料要達(dá)到無(wú)菌要求，并可在無(wú)菌狀態(tài)下保存較長(zhǎng)時(shí)間。這一系統(tǒng)在工藝過(guò)程中要進(jìn)行CIP/SIP，要求耐高壓、耐高溫、無(wú)殘留。
? 后處理設(shè)備
因BFS產(chǎn)品在加工的過(guò)程中，各部位都存在密封不嚴(yán)和泄漏的可能，因此要有一個(gè)與之配套的檢漏設(shè)備。在產(chǎn)品內(nèi)包裝打印名稱(chēng)及批號(hào)信息時(shí)應(yīng)配備塑料安瓿印字機(jī)，如果采用貼標(biāo)簽方式，應(yīng)考慮粘合劑遷移問(wèn)題。
▲ BFS生產(chǎn)流程示意圖
在基于BFS技術(shù)的無(wú)菌液體制劑無(wú)菌驗(yàn)證方面，我們主要從以下幾方面入手：
? 擠出工藝驗(yàn)證
對(duì)于新的吹灌封設(shè)備有必要采用一定的方法證明吹灌封設(shè)備生產(chǎn)的包裝容器是無(wú)菌無(wú)熱原的，通過(guò)對(duì)塑料顆粒染菌對(duì)比實(shí)驗(yàn)，經(jīng)2015版藥典四部1100生物檢查法驗(yàn)證容器無(wú)菌、無(wú)熱源。
? 在線清潔驗(yàn)證
吹灌封設(shè)備的清潔驗(yàn)證通過(guò)操作屏幕設(shè)定，在線清洗過(guò)程是自動(dòng)運(yùn)行的，這些設(shè)定的清洗參數(shù)需要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，只有通過(guò)驗(yàn)證后才能夠用于生產(chǎn)，確保生產(chǎn)產(chǎn)品不會(huì)帶入超過(guò)限度的污染物。
完整清潔驗(yàn)證程序還應(yīng)該包括溶液的配制系統(tǒng)、溶液輸送管線和稱(chēng)量原材料使用的工器具等，清潔驗(yàn)證通常包括設(shè)備的評(píng)估、清洗操作規(guī)程的評(píng)估和清潔標(biāo)識(shí)物的選擇與殘留限度的計(jì)算。
? 在線滅菌驗(yàn)證
在線滅菌使用的是飽和蒸汽滅菌，采用設(shè)置在管線上固定位置的熱電阻來(lái)進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)。在線滅菌過(guò)程中，純蒸汽的影響最大，當(dāng)純蒸汽壓力不夠、純度不夠或者流量不夠時(shí)會(huì)導(dǎo)致在線滅菌過(guò)程某點(diǎn)或者幾個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的溫度達(dá)不到設(shè)定值或者在設(shè)定值上下波動(dòng)，影響結(jié)果。
? 過(guò)濾器驗(yàn)證
在吹灌封無(wú)菌工藝中會(huì)使用產(chǎn)品過(guò)濾器和空氣過(guò)濾器，當(dāng)然某些產(chǎn)品（例如混懸液）可能不會(huì)使用產(chǎn)品過(guò)濾器。過(guò)濾器的驗(yàn)證包括過(guò)濾器性能確認(rèn)和過(guò)濾工藝驗(yàn)證兩部分，主要測(cè)試項(xiàng)目有微生物截留測(cè)試、可提取物、與產(chǎn)品的相容性、產(chǎn)品吸附、完整性測(cè)試等。
? 容器密封性驗(yàn)證
在吹灌封無(wú)菌工藝中，容器的封口是自動(dòng)完成的，容器在灌封完成后立刻由頭模進(jìn)行密封。在封口不嚴(yán)的情況下，采用常規(guī)的真空檢漏法很容易檢測(cè)出來(lái)，但是極其細(xì)小的孔隙，常規(guī)方法很難檢出。通常采用微生物侵入法驗(yàn)證容器的密封性能。
? 吹灌封無(wú)菌工藝的合格條件
對(duì)于一項(xiàng)無(wú)菌生產(chǎn)工藝，最終的判斷方法就是通過(guò)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，吹灌封無(wú)菌工藝也不例外，雖然它被證明具有良好的無(wú)菌保障能力，但是每個(gè)項(xiàng)目的生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)條件、人員等并不是完全一樣的，而且在 2010 版 GMP 附錄一無(wú)菌藥品中也規(guī)定了所有無(wú)菌工藝必須通過(guò)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。
BFS技術(shù)無(wú)菌液體制劑生產(chǎn)線
? 優(yōu)勢(shì)
-
具有良好的無(wú)菌灌裝條件；
-
具有很高的自動(dòng)化程度；
-
生產(chǎn)效率及精度較高；
-
適用不同規(guī)格、不同劑型制劑；
-
使用安全，符合環(huán)保要求，綜合成本低；
-
適合生物藥、血液制品及熱不穩(wěn)定等非終滅無(wú)菌制劑的生產(chǎn)。
? 劣勢(shì)
-
前期生產(chǎn)線一次性投入成本高；
-
BFS模塊空調(diào)系統(tǒng)需獨(dú)立，潔凈廠房要求較高；
- 塑料容器相容性需要進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
-END-
北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司于2019年初成立了吸入制劑事業(yè)部，為藥學(xué)板塊八大事業(yè)部之一，專(zhuān)業(yè)從事吸入制劑從生產(chǎn)線設(shè)計(jì)、仿制藥及改良型創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)、產(chǎn)業(yè)化技術(shù)轉(zhuǎn)移到注冊(cè)申報(bào)研發(fā)服務(wù)，為客戶(hù)提供完整解決方案。
吸入制劑事業(yè)部在國(guó)際認(rèn)可的ISO9001質(zhì)量管理體系下運(yùn)行，組織架構(gòu)、管理制度和研發(fā)流程成熟?，F(xiàn)有研發(fā)人員近50人，50%以上為碩士學(xué)歷，主要研究及管理人員具有10年以上國(guó)內(nèi)外項(xiàng)目管理、藥品開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)轉(zhuǎn)化及注冊(cè)申報(bào)經(jīng)驗(yàn)。
事業(yè)部具有完整的實(shí)驗(yàn)室和符合GMP要求的中試放大制劑設(shè)備，包括配液系統(tǒng)（具有加熱和冷卻功能）、囊式過(guò)濾器、高剪切均質(zhì)機(jī)、微射流納米均質(zhì)機(jī)、安瓿熔封機(jī)、濕熱滅菌柜、無(wú)菌隔離器、吹灌封（BFS）一體機(jī)等，能滿(mǎn)足吸入制劑藥學(xué)研究階段各項(xiàng)需求，并配備良好的霧化特性檢測(cè)設(shè)備，液相色譜、氣相色譜和大型質(zhì)譜類(lèi)質(zhì)量檢測(cè)設(shè)備及符合法規(guī)的網(wǎng)絡(luò)版數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，為整個(gè)藥學(xué)研發(fā)部分提供保障。
目前吸入制劑事業(yè)部在研品種10余個(gè)，多個(gè)品種已進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段，積累了豐富的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和申報(bào)經(jīng)驗(yàn)，能夠高效的幫助企業(yè)完成申報(bào)注冊(cè)工作，獲得生產(chǎn)批件。
