終末期半衰期可以預(yù)測(cè)藥物積累和達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間,是選擇合適的給藥間隔的主要依據(jù)。
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對(duì)于短終末期半衰期藥物,維持血漿治療濃度很重要,這將需要具有低血速率的劑型以獲得藥時(shí)曲線翻轉(zhuǎn)條件(見(jiàn)下文)。
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對(duì)于終末期半衰期較長(zhǎng)且藥物需要重復(fù)給藥,則要考慮物蓄積和延遲 達(dá)到穩(wěn)態(tài)的問(wèn)題。
重復(fù)給藥后的藥物濃度-時(shí)間曲線(藥時(shí)曲線)初始呈現(xiàn)以給藥間隔為周期的藥物濃度逐步積累,隨后達(dá)到給藥間隔期間濃度波動(dòng)的穩(wěn)態(tài)。
01 單室隔模型的藥物蓄積情況
服從單相衰減(單室模型)的藥物,其蓄積指數(shù) R(Accumulation Index)計(jì)算可采用公式計(jì)算:
R=1/[1-(0.5) ^(τ/t1/2)]
R 是對(duì)應(yīng)于穩(wěn)態(tài)時(shí)在給藥間隔內(nèi)的曲線下面積(AUCss,τ),與首次給藥間隔后的曲線下面積(AUC1,τ)之比,τ 是給藥間隔,t1/2 是終末期半衰期。
多次給藥的藥物蓄積有兩個(gè)決定因素:藥物特性的終末期半衰期;醫(yī)生/患者的用藥間隔。因此,藥物蓄積指數(shù)并非藥物的內(nèi)在特性,而是依賴于藥物特性(t1/2)和臨床決策(τ)的變量。
臨床上,醫(yī)生可以通過(guò)控制給藥間隔以控制蓄積率。如果給藥間隔 τ 等于 t1/2,蓄積指數(shù)為 2 。其他的穩(wěn)態(tài)蓄積指數(shù)情況見(jiàn)下表。
不同給藥間隔(τ)和終末期半衰期(t1/2)之比值,與穩(wěn)態(tài)累積指數(shù)(R)及峰谷濃度比(P/ T 比)對(duì)應(yīng)表
達(dá)穩(wěn)時(shí)間不受給藥間隔影響,它只是終末期半衰期的函數(shù)。
? 對(duì)于任何終末期半衰期為12 小時(shí)或更短的藥物,在每天第二次或第三次給藥后將達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
例如:有以下三種給藥方案:
① 每天重復(fù)給予劑量100/次,τ=24h;
② 重復(fù)給予劑量 50 BID,τ=12h;
③ 靜脈給藥(iv)100,24h連續(xù)輸注);
三種方案中,藥物在體內(nèi)會(huì)以相同的時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài),且獲得相同的平均濃度 (Css)。實(shí)際上,穩(wěn)態(tài)是在3-5個(gè)半衰期后獲得。
? 對(duì)于半衰期較長(zhǎng)(超過(guò) 24 小時(shí))的藥物,達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)是一個(gè)問(wèn)題,所以可以在初始給藥采用負(fù)荷劑量來(lái)快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。從終末期半衰期也可以預(yù)測(cè)如何給予負(fù)荷劑量,即“負(fù)荷劑量 (LD)=維持劑量*蓄積指數(shù)”。當(dāng)大部分藥物在終末期被消除時(shí),蓄積因子推測(cè)的LD,與體積法(即 LD = V ss *C ss )推定的負(fù)荷劑量相同。
例如:一個(gè)終末半衰期為48h的藥物,分別以12h和24h為給藥間隔給予相同的每日總劑量。
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無(wú)論怎樣的給藥間隔,都會(huì)在終末期半衰期的3-5倍的時(shí)間(特別注意:不是3-5次用藥后),大約8-10天后達(dá)到平臺(tái)期;
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不同的給藥間隔其對(duì)應(yīng)的累積指數(shù)不同,24h 和 12h 的 R 分別為3.414 和 6.286。
從臨床角度來(lái)看,雖然不同給藥方案達(dá)穩(wěn)時(shí)間及穩(wěn)態(tài)平均濃度相同,但藥物濃度的波動(dòng)度不同,即峰和谷間的濃度差異不同。
穩(wěn)態(tài)下的血漿濃度-時(shí)間曲線以一系列峰濃度和谷濃度為特征。給藥間隔內(nèi)的這些波動(dòng)由 τ 和 t1/2 控制,峰谷濃度比(P/T比)是 τ 和 t1/2 的函數(shù):
P/T = Cmax,ss/ Cmin,ss = 2^(τ/ t1/2)
其中,Cmax, ss和C min, ss分別是穩(wěn)態(tài)峰和谷濃度。
終末期半衰期和給藥間隔之間的關(guān)系決定了給藥間隔期血藥濃度的波動(dòng)幅度。如果給藥間隔相對(duì)于終末期半衰期較大,則濃度有較大波動(dòng),可能因 Cmax 太高而產(chǎn)生副作用,或因 Cmin 太低無(wú)法維持療效。
? 對(duì)于治療窗較窄(抗心律失常藥、抗癲癇藥等)、選擇性差(NSAID 類的 Cox1 與 Cox2 抑制劑)的藥或應(yīng)維持在某閾值以上的藥物(抗心律失常藥物、抗生素等),除了藥物劑量以外,合適的半衰期和給藥間隔的配比就顯得非常重要。
例如:某藥物 A 假設(shè)臨床藥效需要在藥物濃度 2ng/mL 以上才能維持,同時(shí)濃度超過(guò) 2.5ng/mL 時(shí)不良反應(yīng)的可能性會(huì)增加,濃度上限和下限的比值=2.5/2=1.25。
需要對(duì)比選定的給藥方式下的平均穩(wěn)態(tài)濃度,和穩(wěn)態(tài)時(shí)的波動(dòng)比(P/T比)進(jìn)行比較,保證P/(P/T)比必須小于1.25。反過(guò)來(lái),從對(duì)應(yīng)表中可以看到,τ/ t1/2比為 0.25 時(shí),對(duì)應(yīng)的 P/T 比為 1.2 ,也滿足上述要求,則可以設(shè)定為給藥間隔為終末期半衰期的1/4。
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實(shí)際情況遠(yuǎn)比上述簡(jiǎn)單推算復(fù)雜很多,例如藥物靶點(diǎn)位于血漿隔室之外,其影響可能與血漿濃度間接相關(guān),特別是很多生物藥。此時(shí),給藥方案的設(shè)計(jì)最佳策略是使用 PK/PD建模去模擬。
當(dāng)藥物處置呈現(xiàn)多相分布時(shí),在消除的終末期半衰期之前,存在幾個(gè)對(duì)應(yīng)于不同分布階段的半衰期。而某種程度上,每個(gè)半衰期都是分布、再分布和消除的函數(shù)。實(shí)際上,當(dāng)至少 50% 的藥物在終末衰變階段被消除時(shí),終末半衰期才對(duì)藥物蓄積產(chǎn)生重要影響。反之,則可能無(wú)關(guān)緊要。
例如:A,B 兩種藥物的 PK遵循雙室模型,并具有相同的終末期半衰期(48h),但總藥物被終末期被消除后剩余的劑量占比有所不同(藥物 A 低,藥物 B 高)。
從圖中發(fā)現(xiàn),A 藥物大部分消除發(fā)生在分布階段,而對(duì)于 B 藥物的消除,其終末階段則比較重要,A 藥更快地達(dá)到表觀穩(wěn)定狀態(tài),B 藥則要約4個(gè)半衰期才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
事實(shí)上,當(dāng)前的多數(shù)藥物都有多相(中央隔室和幾個(gè)外圍隔室)藥代動(dòng)力學(xué)特征。對(duì)于這些藥物,了解藥物在血漿及外周隔室蓄積程度很重要,特別是靶點(diǎn)在瘤灶的生物藥。
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如果將外周隔室簡(jiǎn)單劃分為淺室和深室,會(huì)發(fā)現(xiàn)在淺隔室中,達(dá)到偽平臺(tái)要快得多,相當(dāng)于該部位與血漿可以建立快速平衡,此時(shí)淺室的藥理/毒理學(xué)效應(yīng)可以等同于表征穩(wěn)態(tài)條件的效應(yīng)。
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相反,在深室中的藥物蓄積多且漸進(jìn),該局部作用會(huì)隨著時(shí)間的推移而繼續(xù)增加。
下圖可以示意在深隔室中達(dá)到穩(wěn)態(tài)的延遲現(xiàn)象,且這個(gè)現(xiàn)象是由終末期半衰期控制的。
血管外 (EV) 給藥終末期半衰期可能比靜脈給藥更長(zhǎng)。除普通的口服藥外,還存在許多長(zhǎng)效制劑(如:緩釋控釋劑型、皮下植控釋等)或不同的給藥途徑(如皮下、肌肉注射,透皮給藥等)藥物,它們會(huì)將血漿濃度維持在治療濃度以上來(lái)提供更長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。
與靜脈給藥非常不同,所有上述制劑、劑型等,終末期半衰期不僅受制于藥物消除率和分布容積,也受到生物利用度因素(速率和吸收程度)的控制,特別在吸收速率為藥物吸收和消除順序過(guò)程中的限速步驟時(shí)(即藥物在被吸收之前不能被消除)。此時(shí),吸收速度可能比消除速度慢,導(dǎo)致 t1/2 取決于吸收速度而不是消除速度。這種現(xiàn)象被稱為“翻轉(zhuǎn)”(Flip-Flop),在滲透性或溶解度特別差的分子藥物中可能會(huì)發(fā)生。
合理的新藥開發(fā)過(guò)程應(yīng)當(dāng)要求:無(wú)論其預(yù)期的最終上市制劑及給藥途徑如何,都應(yīng)該進(jìn)行 I.V 途徑的藥代動(dòng)力學(xué)研究,以確定該物質(zhì)本身的確切終末期半衰期。
終末期半衰期是對(duì)分析技術(shù)性能最敏感的參數(shù),尤其是定量下限 (LOQ)。所以,經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)不同時(shí)期所報(bào)告(文獻(xiàn)或說(shuō)明書)的終末期半衰期的參數(shù)(以及其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù))受分析技術(shù)性能的影響,尤其是受定量水平 (LOQ) 的影響,有不小的差異。
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