中國醫(yī)藥化工網(wǎng)10月22日訊 頭孢曲松（ceftriaxone）屬于第三代頭孢菌素類抗生素藥物，以廣譜、高效和耐酶而聞名。其臨床應(yīng)用廣泛，可多用于多種敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等及手術(shù)期感染的預(yù)防等。頭孢類藥物的說明書中沒有用藥前做皮內(nèi)注射試驗（皮膚測試，簡稱皮試）的要求，然而2013年頭孢曲松對其說明書進(jìn)行了修訂，增加了皮試的要求，但并不是因為頭孢曲松的過敏反應(yīng)大大超過了同類頭孢菌素。由此帶來疑問：為何所有三代頭孢藥物中單獨要求頭孢曲松在說明書中增加一項皮膚測試？更為有趣的是，今年7月，最新版頭孢曲松（羅氏芬）產(chǎn)品說明書中，已取消使用前需做皮試的要求。如今最新版說明書中僅要求：對于有過敏史特別是對藥物過敏史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，有青霉素過敏性休克者不宜用頭孢菌素類藥物。
迄今為止，頭孢曲松的皮試要求從無到有，最后又從有到無，這里面發(fā)生了什么？有哪些深層原因？是頭孢曲松的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高了，還是其安全風(fēng)險意識改變了？本文筆者結(jié)合頭孢曲松的特點和不良反應(yīng)做一推測。
頭孢的過敏學(xué)測試
頭孢曲松最早于1982年在瑞士上市，隨后應(yīng)用的數(shù)十年間均未要求皮試。此次我國說明書中的頭孢曲松要求皮試，也是在我國原來的說明書里進(jìn)行修訂并增加的。由于頭孢曲松曾是全球銷售量最大的注射用抗生素之一，其先前的大量臨床應(yīng)用中均未采取皮膚測試，如今多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)在使用頭孢曲松時，仍舊沒有先行進(jìn)行皮膚學(xué)測試，但其過敏反應(yīng)的發(fā)生率并未明顯超出其它同類抗生素。
過敏反應(yīng)是藥品最常見的不良反應(yīng)，由特定的免疫學(xué)機制產(chǎn)生。如今過敏反應(yīng)已能得到確定的診斷，可以使用確定的標(biāo)準(zhǔn)化藥物進(jìn)行過敏原測試。皮試是通過注射0.02～0.05ml的半抗原至皮內(nèi)，使皮內(nèi)升起一個小氣泡進(jìn)行免疫標(biāo)記，一般在人體前臂的皮膚區(qū)域進(jìn)行。皮試要求特別謹(jǐn)慎，通常使用稀釋1000倍的藥劑，病人可能經(jīng)歷嚴(yán)重或危及生命的過敏性反應(yīng)等。因此，皮試應(yīng)在受控的條件下執(zhí)行，這對預(yù)防過敏不良反應(yīng)具有十分積極的意義，如發(fā)生問題可以迅速進(jìn)行救治。
皮試存在實際困難
藥物的過敏學(xué)皮膚測試通常只在少數(shù)病人中有意義，并且往往陽性結(jié)果也并不能直接預(yù)測后續(xù)輸液中是否會一定發(fā)生過敏反應(yīng)。也就是說，當(dāng)前沒有足夠的證據(jù)表明頭孢曲松的皮試陽性或陰性結(jié)果能直接預(yù)測后續(xù)的過敏反應(yīng)。因此，頭孢曲松的皮試只能是在一定程度上使患者盡最大可能避免這類過敏反應(yīng)的發(fā)生。對于頭孢曲松的過敏學(xué)皮膚測試的可靠性來說，頭孢曲松鈉的預(yù)測性仍然很差。國外一項對1421名患者術(shù)前頭孢菌素的皮膚測試研究顯示，其中4例病人皮試陰性，但后續(xù)給藥仍舊發(fā)生過敏反應(yīng)。其中，一項研究發(fā)現(xiàn)頭孢曲松皮試結(jié)果的陽性預(yù)測準(zhǔn)確度為0%。因此，該研究結(jié)果推論常規(guī)的皮試對頭孢曲松是毫無意義的，其皮試結(jié)果的敏感性極其低下。
目前對頭孢曲松皮試仍然存在學(xué)術(shù)爭論，國內(nèi)有關(guān)頭孢曲松皮試液濃度的意見也不統(tǒng)一，且頭孢曲松皮試液配制方法在經(jīng)典教科書和2010版藥典中均無記載。如我國青霉素應(yīng)用之前，就有與之匹配的專用青霉素皮試液進(jìn)行專門測試，極大地改善了青霉素臨床應(yīng)用的便捷性和準(zhǔn)確性。由于頭孢曲松的皮試液濃度及配制方法不統(tǒng)一，高過敏體質(zhì)者在使用頭孢曲松之前要求用其擬用品做皮試。一方面，使用頭孢曲松擬用品測試，藥物必須先行開封再進(jìn)行測試，其所耗費的藥品費用將最終由患者承擔(dān)。這不僅增加了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，還增加了藥品開封后的污染風(fēng)險。另一方面，如使用青霉素G作為頭孢曲松皮試的替代品，其往往不能有效檢測出所有頭孢菌素類抗生素有特異免疫反應(yīng)性的個體，存在皮試無效、個體遺漏等問題。
頭孢曲松的風(fēng)險警示
與此同時，頭孢曲松的不良反應(yīng)事件頻發(fā)。2014年美國著名兒科學(xué)雜志《兒科學(xué)》發(fā)表了一篇研究論文指出頭孢曲松可能具有導(dǎo)致兒童腎功能衰竭的風(fēng)險。其實早在2007年，我國CFDA根據(jù)頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時使用時產(chǎn)生的安全性不良事件信息發(fā)現(xiàn)，配伍使用頭孢曲松鈉與含鈣溶液發(fā)生不良事件并導(dǎo)致死亡的病例中，所有病例均為新生兒或嬰兒。為保證頭孢曲松鈉的安全使用，國家藥監(jiān)部門決定對該藥品說明書進(jìn)行修訂，為頭孢曲松鈉制劑說明書增加黑框警示語：“頭孢曲松與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件。”另有研究表明，頭孢曲松即使在治療劑量的范圍之內(nèi)，也可能導(dǎo)致包括假性膽、膀胱和腎結(jié)石。頭孢曲松可以與腎小管細(xì)胞中的鈣離子結(jié)合并形成晶體，這可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭。再者，在使用頭孢曲松的病人中觀察到免疫介導(dǎo)的溶血性貧血。在成年人和兒童治療中都有嚴(yán)重溶血性貧血并且包括多例死亡病例報道。另外，國內(nèi)相關(guān)研究顯示頭孢曲松僅單純皮試就可以導(dǎo)致過敏性休克甚至死亡，其用藥風(fēng)險尤其高。
皮試可規(guī)避法律風(fēng)險
就當(dāng)前的醫(yī)學(xué)實踐而言，頭孢曲松與其他類頭孢的過敏率相似，其做皮試實無必要。但是，由于現(xiàn)在頭孢曲松的說明書已經(jīng)加入了皮試的要求，而大部分醫(yī)療機構(gòu)在實際操作中均省略了這一步驟，一旦發(fā)生藥物相關(guān)的不良反應(yīng)風(fēng)險，未采取皮試的醫(yī)療機構(gòu)就首當(dāng)其沖。因為根據(jù)我國的法律要求，由于醫(yī)療機構(gòu)先前存在對頭孢曲松“未做要求的皮膚學(xué)測試”的過錯行為，其最后的責(zé)任風(fēng)險可能主要由醫(yī)療機構(gòu)承擔(dān)。換句話說，藥品生產(chǎn)企業(yè)可能就以此規(guī)避頭孢曲松藥物不良反應(yīng)的大部分法律風(fēng)險，尤其是在頭孢曲松不斷爆出存在多種不良反應(yīng)風(fēng)險的大環(huán)境之下。
結(jié)語：
對于頭孢曲松而言，其主要風(fēng)險仍舊是容易發(fā)生鈣結(jié)晶并導(dǎo)致腎衰竭，而不是與同類頭孢菌素發(fā)生率相似的過敏反應(yīng)。值得指出的是，青霉素在發(fā)達(dá)國家早已不需要進(jìn)行皮試，但在我國青霉素及青霉素相關(guān)制劑均需要通過皮試檢驗。其主要原因是青霉素的過敏原因已經(jīng)清楚，主要由生產(chǎn)中的雜質(zhì)所致。國外生產(chǎn)技術(shù)提升后，其中的雜質(zhì)已經(jīng)不存在，因此沒有必要再進(jìn)行皮膚測試。而我國由于青霉素生產(chǎn)工藝與技術(shù)水平的原因，仍舊需要進(jìn)行皮試。
綜上所述，筆者推測頭孢曲松增加皮試是否是為規(guī)避頭孢曲松的不良反應(yīng)風(fēng)險而避重就輕？而就頭孢曲松而言，其添加皮膚測試的說明書內(nèi)容一定程度上轉(zhuǎn)嫁了風(fēng)險，但是其醫(yī)療機構(gòu)中的銷量也受到了顯著影響。這次說明書的重新修訂可能是其對風(fēng)險的再次評估做出的決定，以挽回其銷量上的頹勢。
110102000668（1）號