中國醫(yī)藥化工網(wǎng)11月9日訊 新藥研發(fā)的大多數(shù)項目會以失敗告終，現(xiàn)在進(jìn)入Ⅰ期臨床的藥物有90%以上不會上市。然而在失敗前，任何一個項目無論是發(fā)表論文還是科學(xué)報告，都有相當(dāng)令人信服的數(shù)據(jù)表明這個項目會成功。J. Med. Chem.每年發(fā)表上千篇文章報道數(shù)以萬計的新化合物，但最后能成為上市藥物的鳳毛麟角。
讀這些論文，時常令筆者想起《皇帝的新裝》里那兩個騙子描述的那件不存在衣服的設(shè)計原理和精美色彩的情景，雖然新藥研發(fā)騙子是極端個例。由于所有人都太希望得到精美的新衣，因而很多時候盡管明知光線昏暗、視力模糊，仍然希望恍恍惚惚看到的東西真是一件新衣。
而無論你把那件新衣描述得多么美好，到Ⅲ期臨床時，那個說真話的小孩總會出現(xiàn)。如果有選擇，估計有些CEO寧愿像那個皇帝一樣光著屁股在大街上走一圈，而不愿失敗一個關(guān)鍵Ⅲ期臨床。所以，如何在Ⅲ期臨床前系統(tǒng)、科學(xué)地確保你做的衣服確實存在，是個非常重要的工作。
新藥研發(fā)要遵循無效推定規(guī)則，即任何化合物要假設(shè)其無效，所有試驗都是試圖推翻這個假設(shè)。Ⅲ期臨床前的所有工作都可看作“去風(fēng)險”，只有足夠“去風(fēng)險”的項目才能維持制藥工業(yè)的生存和發(fā)展。
不可能100%“去風(fēng)險”
現(xiàn)在的項目幾乎沒有可能100%“去風(fēng)險”，因為現(xiàn)在制藥工業(yè)關(guān)心的疾病極少是單一疾病。比如同樣是乳腺癌受體表達(dá)、誘癌基因變異，轉(zhuǎn)移情況不同，對藥物應(yīng)答也不同。年齡、性別、種族、并發(fā)癥、其它藥物，都可能影響一個藥物真實世界治療效果。因為很多疾病壓根就不是一種疾??；即使是一種疾病，在上述因素和很多尚未被搞清楚未知因素影響下也有不同特性，而現(xiàn)在藥物往往調(diào)控單一靶點，所以一個新藥即使有效也極少對所有患者都有效。
“去風(fēng)險”的第一步是尋找高度確證的靶點。什么是高度確證的靶點？最理想的靶點應(yīng)該有不同類型人類基因變異數(shù)據(jù)的支持。
最近的一個突出例子是PCSK9。PCSK9過度活躍和缺失的人都存在。PCSK9過度活躍者的LDL水平和心血管事件均高于正常人；而PCSK9缺失者的LDL水平和心血管事件均低于正常人，沒有其它并發(fā)疾病。這表明抑制PCSK9不僅可以安全降脂，還很可能使心血管受益。當(dāng)然，一出生就缺失某個蛋白，與成年一身疾病后再抑制這個蛋白，是不完全一樣的，所以現(xiàn)在PCSK9抑制劑只被批準(zhǔn)用于高危病人。對于普通他汀不耐受病人必須有心血管受益的臨床數(shù)據(jù)才能使用。
順便說一句，等著別人驗證靶點幫你“去風(fēng)險”現(xiàn)在已經(jīng)行不通。這種所謂me-better項目在現(xiàn)在的支付環(huán)境下生存困難。雖然技術(shù)風(fēng)險解除但市場風(fēng)險劇增，難以作為一個模式存在。
難免誤傷與錯投
但是，現(xiàn)在優(yōu)質(zhì)項目高度缺乏，多數(shù)項目沒有PCSK9這樣的數(shù)據(jù)，而是依靠動物基因剔除甚至對某些化合物的反應(yīng)。這些確證數(shù)據(jù)與人體疾病關(guān)聯(lián)微弱，所以這類項目的開發(fā)必須摸著石頭過河。一般而言，制藥公司會設(shè)定某些決策點，即根據(jù)關(guān)鍵性實驗數(shù)據(jù)決定項目是繼續(xù)還是終止。這些所謂go/no go決策，每個項目、每個公司都不同。
對于立項基礎(chǔ)薄弱的項目，可能一個關(guān)鍵實驗失敗即可終止。比如曾經(jīng)有個治療精神分裂癥的靶點，多巴胺受體的一個亞型D4。這個項目立項的主要根據(jù)是當(dāng)時最有效的藥物氯氮平和這個靶點有親和力。但是，氯氮平和幾十個靶點都有較強的親和力，所以通過D4起效的可能性很小。這類項目有點風(fēng)吹草動就得停止。反之，像他汀、質(zhì)子泵抑制劑這些公司堅信的項目，則即使遇到很大挫折也會繼續(xù)投入。
當(dāng)然，D4如果繼續(xù)堅持也可能成功，但企業(yè)必須平衡回報、投入和成功可能，誤傷優(yōu)質(zhì)項目或過度投入劣質(zhì)項目不可避免。現(xiàn)在如日中天的PD-1抑制劑，2012年以前鮮少認(rèn)同者；而制藥工業(yè)在膽固醇轉(zhuǎn)移酶抑制劑已花費約20億美元，現(xiàn)在看來全軍覆沒的機會很大。
勝敗只在毫厘間
“去風(fēng)險”的具體執(zhí)行就是更加個性化，每個公司都有自己的套路?；蛱┛擞袀€Sabry法則，即一個項目必須機理明確并有與其相關(guān)的生物標(biāo)記作為臨床觀測指標(biāo)，否則不會進(jìn)入臨床開發(fā)。而賽爾基因的當(dāng)家產(chǎn)品是機理模糊、50年代就被合成的沙利度胺及其衍生物。
每個企業(yè)對風(fēng)險的忍受程度不同。筆者印象中，葛蘭素和禮來最近10年高風(fēng)險項目比率較高，而吉利德和施貴寶的晚期項目相對堅固。當(dāng)然，其中的區(qū)別非常微妙，并非職業(yè)和業(yè)余之別，而是高手間的毫厘之差。
另外，決策質(zhì)量與市場、監(jiān)管、支付環(huán)境變化也有關(guān)聯(lián)，20年前的優(yōu)質(zhì)項目現(xiàn)在可能是個雞肋。當(dāng)然，所允許的錯誤空間同樣微小，5%的成功率下你將面臨被淘汰，而10%的成功率則可讓你成為“武林盟主”。
除了Sabry法則，還有其它一些指南性經(jīng)驗規(guī)則。如輝瑞的轉(zhuǎn)化三支柱（靶點組織自由藥物濃度、與靶點以預(yù)期方式結(jié)合、相關(guān)藥理變化）、Lipinski五規(guī)則等，也可作為“去風(fēng)險”的參考。Ⅱ期臨床是“去風(fēng)險”最關(guān)鍵的一步，合理設(shè)計、高效執(zhí)行Ⅱ期臨床試驗可以彌補早期工作的一些缺陷。
結(jié)語>>>
皇帝的新裝只是讓皇帝光著屁股走幾步，而皇帝的新藥對任何企業(yè)都是巨大打擊。關(guān)鍵Ⅲ期臨床失敗可以令大公司元氣大傷，使小公司家破人亡。
新藥研發(fā)精彩刺激，很多時候，科學(xué)的精彩和潛在的巨大回報讓人產(chǎn)生錯覺，認(rèn)為女人都很漂亮、男人都很英俊、所有孩子都在中等以上。然而，新藥研發(fā)被稱作地球上最為復(fù)雜的人類活動，成功絕大多數(shù)時候站在你的反方向。
因此，清醒的風(fēng)險評估非常重要，畢竟只有愚蠢和不稱職的人，才會欣賞一件子虛烏有的華麗衣裳。
110102000668（1）號