阻擊HPV戰(zhàn)役遠未結(jié)束：HPV亞型分布情況及國內(nèi)外研發(fā)進展

 

　　宮頸癌，仍是中國女性重要的公共健康問題，有關宮頸癌防治的進展，必然受到社會各界的極大關注。業(yè)界都希望包括宮頸癌在內(nèi)的癌癥防治有實質(zhì)性的進展，HPV疫苗獲準上市確實是一大重要事件，畢竟是獲批的“首個”。但是，由于該疫苗僅僅是二價，而且由于HPV亞型在地理分布上的差異及病毒的快速變異及增長，發(fā)現(xiàn)可誘生宮頸癌的高危HPV已增至25種亞型。而感染HPV16和18兩種亞型的人群，在國內(nèi)人數(shù)遠低于一些媒體所報道的70%，注射二價疫苗，在國內(nèi)預防宮頸癌的功效還比較有限。

 

　　筆者檢索了國內(nèi)外十多年與HPV相關的文獻和專利數(shù)據(jù)，在此探討和分析。

 

 

　　事實上，除個別區(qū)域外，HPV16仍是大多數(shù)國家或地區(qū)的主要亞型。其他13種最普通的高危HPV亞型（包括18、31、33、35、39、45、51-52、56、58、59、66以及68）在不同國家有不同分布，甚至在同一個國家的不同區(qū)域也分布不同。在宮頸無病變的病毒健康攜帶者或患病者等都存在差異。

 

 

　　 “HPV-16和HPV-18為最普遍的宮頸癌高危基因型”，是基于WHO的全球數(shù)據(jù)。根據(jù)國內(nèi)多個機構開展的篩查和檢測，中國與其他國家的情況存在明顯差異。

 

　　2011～2014年，中國的KingMed Diagnostics（金域檢驗中心）曾測試了51,345名女性宮頸樣品，發(fā)現(xiàn)高危HPV基因型，按降序排列，三種最常見的高危HPV亞型分別是HPV-52、16和58。HPV-18 僅排第六。

 

　　經(jīng)筆者多方搜索國內(nèi)外權威文獻資料，將中國部分省市的相關調(diào)查檢測結(jié)果羅列如下（見表）。

 

　　表：部分?。ㄊ校〩PV亞型分布情況

 

 

　?。ㄐ畔碓矗航臧l(fā)表在國內(nèi)外權威文獻的數(shù)據(jù)匯總）

 

 

　　HPV每年都有新的亞型產(chǎn)生。上述國內(nèi)最常見的高危HPV基因型，與10年前進行篩查所見已經(jīng)發(fā)生變化。

 

　　例如，10年前，2006年5月至2007年4月，由中國醫(yī)學科學院組織，在北京、上海、山西、河南和新疆的17-54歲女性中，檢測到HPV亞型從高到低依序是HPV16、18、33、52和58。對此，研發(fā)宮頸癌預防或治療性疫苗的科研人員應給予高度關注，有的放矢，才能真正滿足臨床防治宮頸癌的需求。

 

 

　　目前為止，國內(nèi)已經(jīng)許可上市的二價疫苗、海外上市的四價HPV L1（人乳頭瘤病毒衣殼蛋白）病毒樣顆粒（VLP）疫苗，證明是相對安全有效的，但也有一些固有的局限性。除前面提到的病毒亞型限制外，還有很高的生產(chǎn)成本，價格比較高。2014年在美國等地上市的九價疫苗，同樣是價格高企。對于貧困地區(qū)來說，醫(yī)藥開支承受力是一個不容忽視的問題。

 

　　此外，研發(fā)疫苗的抗原除選自HPV衣殼蛋白L1、L2或肽段外，還有HPV的E6、E7或其融合蛋白多肽。筆者了解到，國外跨國公司正在研發(fā)高危HPV的DNA疫苗，力圖做到無需冷鏈貯藏和運輸，性質(zhì)穩(wěn)定，并嘗試經(jīng)過皮膚無創(chuàng)給藥，已經(jīng)在申報專利。

 

　　這個研發(fā)方向值得本土藥企關注。

 

 

　　如上所述，即使九價HPV疫苗能進入中國市場，而因為高危HPV已經(jīng)有25種亞型，并且有新的亞型不斷出現(xiàn)，需要注意的是，預防疫苗對已經(jīng)感染了病毒的患者無效。一方面，這些高危HPV給攜帶者帶來病患和致癌風險；另一方面，疫苗的局限性、高危HPV健康攜帶者或者病人的保健和治療，給廣譜抗HPV創(chuàng)新藥或健康產(chǎn)品提供了市場機會，研發(fā)清除高危HPV、抗HPV的創(chuàng)新藥物和健康產(chǎn)品，符合滿足未能滿足的臨床需求。

 

　　通過干預高危HPV導致的癌前病變，可減少患癌風險。另外，由于HPV可母嬰垂直傳播，影響下一代健康，感染后可以引起流產(chǎn)、早產(chǎn)，新生兒、青少年則可引起HPV的相關疾病，該病毒可以潛伏至成年，甚至可以引起癌變。鑒于此，在孕前清除病毒，有助于優(yōu)生優(yōu)育，建設“健康中國”。

 

　　筆者還以“HPV治療”檢索中國專利，截至2016年7月24日，中國共申請HPV治療有關的專利200多篇。授權的80多篇，有來自國外藥企的申請，也有本土藥企或研發(fā)機構的申請。申報專利的，有國內(nèi)外藥企的治療性疫苗，但筆者認為這同樣存在病毒亞型的限制問題。

 

　　此外，還有光敏治療藥物、小分子RNA藥物，也有大分子多肽藥物。只要能補充現(xiàn)有疫苗的不足，都是值得期盼的。

 

　　在美國臨床研究網(wǎng)站（www.clinicaltrials.gov）上可以看到，雖然皮膚用茶多酚制劑已經(jīng)上市，可用于治療HPV感染引起的尖銳濕疣、扁平疣和尋常疣，但由美國癌癥研究院組織的、茶多酚口服降低宮頸高危HPV載量的Ⅱ期臨床研究最終失敗了。由此可見，通過誘導感染了高危HPV細胞凋亡來清除或降低宮頸高危HPV載量，防治癌癥，已成為抗HPV創(chuàng)新藥今后的重要研發(fā)方向之一。

 

　　國內(nèi)研發(fā)機構和相關藥企，在利用中藥復方、或單方或其提取物，或其單體及改構化合物來研發(fā)抗HPV藥物已取得一定進展，證明可通過誘導整合了高危HPV16的宮頸黏膜細胞凋亡，而對正常黏膜細胞沒有影響，從而清除高危HPV及其感染和整合病毒的宮頸黏膜上皮細胞，起到干預癌前病變、阻止癌癥發(fā)生的作用。這也許將成為防治癌癥的新思路。

 

　　與某些原創(chuàng)的創(chuàng)新藥一樣，抗HPV創(chuàng)新藥研發(fā)的瓶頸來自藥效學研究缺乏實驗動物模型和相關指導原則。借國家支持專利創(chuàng)新藥研發(fā)的東風加速抗HPV創(chuàng)新藥物和疫苗的早日上市，有效防控高危HPV誘生宮頸癌等癌癥，依然值得期待。