看印度在過去10年、 如何利用溶出度技術(shù)把仿制藥做好

【足跡一】

2009年上半年，本人偶然間看到印度一家知名藥企、申報至美國FDA的《原料藥+制劑研發(fā)材料》，被其中“利用溶出度技術(shù)深入開展制劑研究”的作法震撼?？梢哉f、印度當(dāng)時就已掌握日本學(xué)者上世紀(jì)90年代研制出的“仿制藥研發(fā)-多條特征溶出曲線法”思路與理念；而彼時，我國剛剛開啟做創(chuàng)新藥和摳雜質(zhì)的序幕。

 

【足跡二】

2008年起，國家藥監(jiān)局每年在藥檢系統(tǒng)開展“國家藥品評價性抽驗工作”，蓋因已上市國產(chǎn)仿制藥按既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗都合格，但部分產(chǎn)品在臨床上的表現(xiàn)與原研藥相比差強(qiáng)人意、飽受詬病，導(dǎo)致醫(yī)生和患者愈發(fā)排斥（主要是口服固體制劑針對老年和兒童患者）；時任領(lǐng)導(dǎo)意識到問題嚴(yán)重性后，向財政部申請來專項資金啟動“探索性研究”，旨在建立體外某檢測指標(biāo)、找到仿制藥與原研藥的顯著性差異，從而為臨床療效差異提供佐證。

本人2009年起有幸擔(dān)任此項工作顧問，指導(dǎo)了各藥檢所開展“如何采用體外多條特征溶出曲線法評價我國已上市仿制藥質(zhì)量”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)那些有制劑難度的品種，體外溶出行為與原研藥一致的可謂鳳毛麟角、屈指可數(shù)；這也是一致性評價工作2015年下半年重起、至2018年底成果寥寥的原因，因為幾乎所有品種都需進(jìn)行二次開發(fā)，做到體外多條溶出曲線與原研藥一致后才敢開展、才能順利通過價格不菲的生物等效性(BE)試驗。

此項工作中，我們會偶爾接觸到美國上市的印度仿制藥，經(jīng)檢測、其多條溶出曲線與原研藥卻是一致的。

 

 

【足跡三】

 

時光荏苒，轉(zhuǎn)眼到了2015年。在該年出版的《輔料在制劑研發(fā)與藥物輸送中的應(yīng)用》一書中，印度國家藥品教育與開發(fā)研究所（NIPER）專家作為第一作者撰寫了[第17章：原研藥表征參數(shù)在仿制藥開發(fā)中的作用]。如圖：

 

 

據(jù)悉，印度仿制藥騰飛就是由NIPER引領(lǐng)。網(wǎng)站截圖如下：

 

藥事縱橫團(tuán)隊翻譯后于2017-06-01推出。文中詳盡闡明：解析原研藥時，原料藥和輔料的表觀特征、即各種物化參數(shù)的重要性。針對以上參數(shù)的研究，均是通過仿制制劑體外多條特征溶出曲線與原研藥的一致性來篩選確定。

 

【足跡四】

2016年，印度同仁對溶出度技術(shù)的運(yùn)用已日趨成熟，開始公開撰文?！度艹龆仍囼灱夹g(shù)雜志（DissolutionTechnologies）》在該年5月發(fā)表了一篇由印度CIPLA公司研發(fā)人員撰寫的“以依托考昔片為例：如何開發(fā)適度區(qū)分力的溶出方法”文章。

藥事縱橫團(tuán)隊翻譯后于2017-02-05推出。其中有這樣一段闡述：溶出度試驗對于口服固體制劑具有以下并不限于的意義和作用：

(1)評價API的理化性質(zhì)，如粒徑、晶型。

(2)指導(dǎo)新處方的開發(fā)。 

(3)輔助篩選處方（篩選輔料）和優(yōu)化工藝。 

(4)評價批間一致性。

(5)不同產(chǎn)地批次的比較。 

(6)比較仿制藥與原研或已上市品種間質(zhì)量是否存在差異。

(7)評價制劑穩(wěn)定性，確定貨架期。

(8)評價放大和上市后的變更，比如生產(chǎn)變更、擴(kuò)大或降低批量和輔料用量變更。 (9)提供一個基本的IVIVC，預(yù)測體內(nèi)吸收行為。

(10)生物等效性(BE)試驗的豁免。 

這充分表明，印度同仁對溶出度技術(shù)已靈活掌握、融會貫通了。

為此本人發(fā)表了“終于明白印度人為何能將仿制藥做好了！——對“如何開發(fā)與驗證適度區(qū)分力的溶出方法”一文有感”。

 

【足跡五】

《溶出度試驗技術(shù)雜志（DissolutionTechnologies）》2016年8月，又發(fā)表了一篇由印度馬哈拉施特拉邦所屬藥學(xué)院教授和藥物研究所人員撰寫的“溶出方法的QbD：比較文拉法辛控釋片和參比制劑的溶出曲線”一文。

藥事縱橫團(tuán)隊翻譯后于2017-04-14推出。其中對緩控釋制劑的研發(fā)思路完全沿襲日本專家設(shè)計出來的方法，且進(jìn)行了更多的溶出曲線比對研究，以期進(jìn)一步撬動制劑開發(fā)，最終使得仿制藥質(zhì)量無限趨近原研藥，實(shí)現(xiàn)臨床上對于所有患者信心滿滿的替代。

為此，本人再接再厲發(fā)表了“【終極解密“第2彈”】緩控釋制劑關(guān)鍵性溶出曲線——讀“印度人做溶出”一文有感”。

 

【足跡六】

在2017-07-26“【歷史鉤沉】中國還是印度，誰是世界原料藥第一大國？”這篇報道中指出： 

1. 印度之所以能成為“世界藥房”，很大程度在于我國大量廉價原料藥出口至該國。甚至引發(fā)印度網(wǎng)友的不解“為啥中國原料藥這么便宜？印度你快長點(diǎn)兒心眼，別到時候兩國打起來我們都沒藥吃了”。

2. 近10年，中國已成為全球第二大醫(yī)藥消費(fèi)市場、第一大原料藥出口國。化工中間體的生產(chǎn)需要產(chǎn)生大規(guī)?；瘜W(xué)活動，這與印度現(xiàn)行的環(huán)境準(zhǔn)則相抵觸，故該國制劑廠紛紛來我國淘原料藥或中間體，并已取代日本成為我國原料藥的最大買家。印度大量采購我國生產(chǎn)的青霉素G鉀鹽、7－ACA、硫氰酸紅霉素等大宗產(chǎn)品，運(yùn)回國內(nèi)后再加工成制劑或其它產(chǎn)品出口獲取暴利，而我國企業(yè)則淪為印度的“原料藥附庸國”。

3. 雖然印度在出口醫(yī)藥產(chǎn)品總金額上尚無法與我國相比，但在出口制劑或原料藥的利潤率方面、我國企業(yè)則不如印度。該國制藥企業(yè)手里擁有的各種制劑證書數(shù)量遠(yuǎn)超我國，這也使中國藥企只能走上“向印度等國大量出口原料藥”之路，而在制劑研發(fā)上成為長久的追趕者。

 

為此，2017-12-29在《仿制藥一致性評價首批通過品種清單》出爐后，本人于2018-01-10斗膽發(fā)表了“反思、我國制藥業(yè)失去的10年”一文。文中寫道，我們應(yīng)知恥后勇、放下身段，虛心向印度學(xué)習(xí)。因為： 

當(dāng)我們還在為費(fèi)盡九牛二虎之力獲取1個《仿制藥一致性評價品種批件》歡呼雀躍、大肆宣傳時，印度仿制藥已在全球攻城略地、獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷； 

當(dāng)10年前，我國國家層面鼓勵企業(yè)投身創(chuàng)新藥研發(fā)時，印度國家部門卻制定了“仿制所有原研藥，讓全世界70億人服用上價廉物美印度仿制藥”的宏偉藍(lán)圖與基本國策； 

當(dāng)11年前，我們剛剛掀起摳雜質(zhì)狂潮時，印度已將日本上世紀(jì)九十年代研制出的“利用原研藥多條特征溶出曲線開發(fā)仿制藥方法”熟稔于心、舉一反三，開始大干特干了。

 

最后，藉此文再次做出呼吁和吶喊，也是本人回國迄今整整15年的夙愿：寄望國家相關(guān)部門盡快拿出1億資金、剖析1000個臨床大品種原研藥多條特征溶出曲線（10萬/個），隨后建立起【原研藥大數(shù)據(jù)（庫）】，用于我國仿制藥的研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)控和市場抽查等環(huán)節(jié)，必將極大地撬動我國仿制藥的質(zhì)量提升，迅速追趕上印度仿制藥。

期待這一天早日到來！

-END-

關(guān)于我們：
北京新領(lǐng)先（股票代碼：600222）成立于2005年，注冊資金9155.42萬元，是一家面向全球提供藥學(xué)臨床前研究、臨床CRO和CDMO服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè)，連續(xù)多年被評為“中國醫(yī)藥研發(fā)公司10強(qiáng)（2020年位列第一）”。公司總部位于北京中關(guān)村高新技術(shù)園區(qū)，同時在鄭州臨空生物園區(qū)建立了新藥篩選及檢測平臺、藥物評價平臺（動物房，GLP、AAALAC、CNAS認(rèn)證）、大分子中試及大規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)平臺、小分子CMC制劑研究生產(chǎn)平臺、細(xì)胞技術(shù)服務(wù)平臺和臨床CRO平臺等六大符合國際標(biāo)準(zhǔn)（FDA、EMA和NMPA GMP標(biāo)準(zhǔn)）的研發(fā)平臺，形成“新領(lǐng)先CXO”全產(chǎn)業(yè)鏈服務(wù)體系。仿創(chuàng)結(jié)合，雙引擎驅(qū)動，能夠為客戶提供藥學(xué)研發(fā)全生命周期的多元化服務(wù)。