不過，如果跳出本土市場，著眼全球視野，當(dāng)下PD-1研發(fā)又是怎樣一番圖景？日前，一篇名為“Combinations take centre stage in PD-1/PD-L1 inhibitor clinical trials”的報告發(fā)布在了Nature Reviews Drug Discovery雜志上，該報告由美國癌癥研究所聯(lián)合IQVIA的幾位研究者主導(dǎo)，總結(jié)了目前全球PD-1/PD-L1臨床試驗現(xiàn)狀以及在患者招募中面臨的挑戰(zhàn)。
我們現(xiàn)將該報告主要內(nèi)容整理如下。
2020年P(guān)D-1 / PD-L1臨床試驗增長兩倍
根據(jù)最新數(shù)據(jù)，截至2020年9月全球有4,400個PD-1 / PD-L1單抗臨床試驗在研，其中3,674個處于活躍狀態(tài)（圖1.1）。對比三年前（2017年9月），PD-1 / PD-L1單抗的臨床試驗總數(shù)增加了3倍；進(jìn)一步來看，該數(shù)據(jù)在過去一年（2019年至2020年）的增長（1,358個試驗）幾乎與2017年至2019年2年的增長（1,539個試驗，圖1.2）相當(dāng)。
圖1.1：2017年和2020年P(guān)D-1 / PD-L1 抗體臨床試驗情況；Other PDx包括FDA未批準(zhǔn)的任何PD-1 / PD-L1抗體
圖1.2：2017到2020年P(guān)D-1 /PD- L1 單抗臨床試驗的增長趨勢
有趣的是，處于臨床開發(fā)階段但尚未獲得FDA批準(zhǔn)的PD-1 / PD-L1臨床試驗數(shù)量（圖1.2，other PDx）顯示出更大的增長幅度，尤其是與其他療法聯(lián)合治療的臨床試驗。這有力地表明，PD-1 / PD-L1抗體與其他療法的聯(lián)合治療在臨床開發(fā)流程中顯示出的極大前景。
該報告進(jìn)一步分析指出，在3,674項活躍的臨床試驗中有2,949項（80％）聚焦于PD-1 / PD-L1單抗與IO療法、靶向療法、化療、放療等療法的聯(lián)合治療方案。綜合來看，PD-1 / PD-L1單抗聯(lián)合治療臨床試驗數(shù)量的增長已經(jīng)超過了其作為單一療法的臨床試驗數(shù)量的增長。
單藥治療臨床試驗數(shù)量正在下降
為更好地了解PD-1 / PD-L1單抗試驗進(jìn)展，該報告追蹤了啟動日期為2014年及以后的臨床試驗的狀態(tài)變化（圖2.1），發(fā)現(xiàn)較早開始的試驗已經(jīng)進(jìn)入到“active, not recruiting”階段，而在2017年或那以后才開始的大多數(shù)試驗都還處于“尚未招募”或“招募”階段。而值得注意的是，自2017年以來，處于這兩個階段的試驗數(shù)量大于已完成的試驗數(shù)量。
圖2.1：2014年到2020年前三個季度PD-1 / PD-L1單藥治療和聯(lián)合治療試驗進(jìn)展情況
也正是在2017年，PD-1 / PD-L1單藥治療的新增臨床試驗已達(dá)到高峰值197項，而聯(lián)合療法試驗每年仍在增加，占所有靶向PD-1 / PD-L1的試驗的近90％（圖2.2）。
圖2.2：單一療法和聯(lián)合療法臨床試驗的比較
進(jìn)一步來看，在過去的7年前中，每項單藥治療臨床試驗平均計劃患者入組人數(shù)從2014年的854人下降到了2020年的131人，降幅高達(dá)500%。相比之下，聯(lián)合療法臨床試驗從2014年的187人下降到2020年的111人，平均計劃患者入組率僅下降了40％。平均計劃患者入組率的總體下降的另一面，可能是基于生物標(biāo)志物患者選擇的增加，這可能會減慢招募速度和縮小試驗規(guī)模。
全球患者招募趨勢：中國患者招募率仍居首位
2019年，該報告作者從美國、中國、歐洲以及亞太地區(qū)主要市場的臨床試驗站點計算了患者招募率（RR），發(fā)現(xiàn)中國在PD-1 / PD-L1單藥治療和聯(lián)合治療的臨床試驗中RR居首。
今年，該報告更新并重新分析了當(dāng)前全球PD-1 / PD-L1臨床試驗的RR。報告指出，在過去的一年中，PD-1 / PD-L1單藥治療臨床試驗的RR在全球范圍內(nèi)有所下降，其中中國以41%的下降幅度居首，不過中國PD-1 / PD-L1聯(lián)合治療的臨床試驗RR則增長了18%，而在所有其他地區(qū)，RR則大幅下降或保持不變。這些RR趨勢與單藥治療試驗轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法試驗趨勢一致。
圖3：2019年與2020年不同國家或地區(qū)的患者招募率中位數(shù)對比
總體而言，中國在單藥治療和聯(lián)合試驗中仍然保持最高的RR，全球大多數(shù)試驗中RR的下降則可能是由于COVID-19大流行所致。
聯(lián)合治療新方案：化療、VEGF / VEGFR 、CTLA4
針對PD-1 / PD-L1臨床試驗趨向聯(lián)合治療的這一趨勢，該報告進(jìn)一步分析聯(lián)合治療中的藥物靶點。結(jié)果表明，目前有253個藥物靶點組合（不包括PD-1 / PD-L1）正在臨床試驗中，其中129個新的靶點組合是在過去的3年中所增加。
從下圖則可以看出，在過去十年中，PD-1 / PD-L1聯(lián)合療法臨床試驗趨勢表明，與化療以及VEGF / VEGFR和CTLA4靶點的聯(lián)合是主要的聯(lián)合治療策略，其中化療和VEGF / VEGFR的研究數(shù)量呈持續(xù)上升趨勢。
圖4.1:2011到2020年P(guān)D-1 / PD-L1聯(lián)合治療的主要靶點情況
確實，從2020年前三季度啟動的臨床試驗更深入的分析來看，PD-1 / PD-L1單抗與VEGF / VEGFR靶向療法的組合是最主要的聯(lián)合治療方式（154項新試驗），超過了化療（145項新試驗） ）和抗CTLA4（64個新試驗）（補(bǔ)充圖4.2）。而接下來，PD-1 / PD-L1單抗與已批準(zhǔn)的療法（例如PARP抑制劑）以及不斷增長的IO靶點和藥物（例如TIGIT，TGFβ/ TGFR，TLR）、溶瘤病毒、癌癥疫苗等組合治療將有可能出現(xiàn)。
圖4.2：2020年啟動的724個新聯(lián)合治療試驗
結(jié)論
對過去3年中PD-1 / PD-L1臨床試驗的分析表明，從單藥治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療的臨床試驗快速增長，且這一趨勢受到廣泛關(guān)注。目前，聯(lián)合治療試驗不僅占據(jù)了很大一部分，且藥物組合也正在從使用化學(xué)療法和抗CTLA4組合轉(zhuǎn)向其他靶向方法（例如血管生成靶向藥物和新型IO–IO組合），以繞過耐藥機(jī)制，從而發(fā)揮PD-1 / PD-L1更大的功效。
不過在PD-1 / PD-L1臨床試驗增長的另一面，全球患者的招募率卻在下降，新試驗的招募更是進(jìn)入停滯狀態(tài)，這背后，COVID-19大流行或是導(dǎo)致患者入組率下降和試驗停滯的原因之一。不過無論何時，對PD-1 / PD-L1臨床試驗全球格局的持續(xù)評估，對于未來該領(lǐng)域新的趨勢的確定始終至關(guān)重要。
110102000668（1）號