2019年10月15日國(guó)家局發(fā)布化學(xué)藥品注射劑一致性評(píng)價(jià)征求意見稿以來(lái)，化學(xué)藥品注射劑一致性評(píng)價(jià)已正式開展一年多，不少企業(yè)獲得了注射劑一致性評(píng)價(jià)批件，更多的企業(yè)拿到了一致性評(píng)價(jià)發(fā)補(bǔ)意見。
在發(fā)補(bǔ)意見中有很多是共性的問(wèn)題，而注射劑過(guò)量灌裝和可抽取體積研究在其中尤為典型。注射劑過(guò)量灌裝和可抽取體積應(yīng)如何開展研究，國(guó)內(nèi)并無(wú)明確的指導(dǎo)原則。本文就該問(wèn)題進(jìn)行探討，希望拋磚引玉，探索合理的符合技術(shù)及法規(guī)要求的研究策略。
關(guān)于本問(wèn)題比較典型的發(fā)補(bǔ)意見如下：
依據(jù)《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》要求，需對(duì)參比制劑的過(guò)量分裝情況進(jìn)行充分研究，（采用將供試品溶解并全量轉(zhuǎn)移至容量瓶定容的方法），如參比制劑存在過(guò)量灌裝，仿制藥的過(guò)量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。
請(qǐng)按照本品說(shuō)明書描述的臨床使用方法，提供本品復(fù)溶溶液的可抽取體積以及濃度測(cè)定結(jié)果（保留至小數(shù)點(diǎn)后一位），需保證本品復(fù)溶溶液的濃度與說(shuō)明書描述相同（100mg/ml），可抽取的API不低于標(biāo)示量，必要時(shí)考慮對(duì)灌裝量進(jìn)行調(diào)整。
發(fā)補(bǔ)意見比較明確，但具體開展研究工作時(shí)，可能面臨以下問(wèn)題：
如何判斷參比制劑是否存在過(guò)量灌裝，參比制劑的含量過(guò)量多少可判定為過(guò)量灌裝，如整瓶溶解檢測(cè)出參比制劑的含量，三個(gè)批次的含量分別為100.5%、102.0%、102.5%，參比制劑的含量標(biāo)準(zhǔn)為95.0%-105.0%，這種情況是否判定為過(guò)量灌裝，過(guò)量灌裝多少？
可抽取體積與過(guò)量灌裝之間是何種關(guān)系，可抽取體積能否作為過(guò)量灌裝量判定的依據(jù)？
為了解答以上問(wèn)題，我們調(diào)研了國(guó)內(nèi)外的法規(guī)和實(shí)際案例，首先看一下國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)。
〔1〕USP General Chapter<1>: Each container of an injectable product is filled with a volume that slightly exceeds the content indicated in the labeling.
注射劑產(chǎn)品每個(gè)容器中的灌裝體積應(yīng)略超過(guò)標(biāo)簽的標(biāo)示量。
〔2〕USP General Chapter<1151>: Each container of an injection is filled with a volume in slight excess of the labled “size” or the volume that is to be withdrawn. The excess volumes recommended in the accompanying table are usually sufficient to permit withdrawal and administration of the labeled volumes.
附表中推薦的過(guò)量灌裝體積通常足以允許抽提和管理標(biāo)示量：
〔3〕FDA指導(dǎo)原則《Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products Guidance for Industry》規(guī)定：
? In the case of drug products requiring reconstitution, the product should be designed to meet the label claim and acceptable overfill, and allow for correct dosing.
即粉針劑的裝量應(yīng)符合標(biāo)示量要求和可接受的過(guò)量，并允許正確的劑量。
? Allowable excess volume may also be referred to as “overfill,” but should not be confused with “overage,” which is addressed in a separate guidance.
overfill為過(guò)量灌裝，overage為過(guò)量投料，本文討論的是overfill，不要與 overage混淆。
Generally, an applicant should not declare the amount of overfill on the container label.
通常，申請(qǐng)人不應(yīng)在包裝標(biāo)簽上注明過(guò)量灌裝量。
? The excess volume included in a drug product should be described in the common technical document (CTD) section 3.2.P.1, Description and Composition of the Drug Product.
過(guò)量灌裝量需要在CTD資料3.2.P.1中描述。
The studies and justification (i.e., extractable volume testing, viscosity studies, fill volume variability) should be described in CTD section 3.2.P.2.2.1, Formulation Development and/or 3.2.P.2.3, Manufacturing Process Development.
可抽取體積、黏度、灌裝體積變化等研究需要在CTD資料3.2.P.2.2.1（制劑研究）和3.2.P.2.3（生產(chǎn)工藝開發(fā)）中描述。
Chp2020版通則<0102>關(guān)于注射劑過(guò)量灌裝體積的規(guī)定與USP基本一致：注射劑的灌裝標(biāo)示量不大于50ml時(shí)，可參考下表適當(dāng)增加裝量。
過(guò)量灌裝案例分析
有不少原研制劑的審評(píng)綜述中已明確說(shuō)明進(jìn)行了過(guò)量灌裝，代表性的案例如下：
AVYCAZ (ceftazidime and avibactam) for injection
FDA審評(píng)報(bào)告明確本品存在過(guò)量灌裝（overfill），account for the extractable volume from the reconstituted vial（目的是使復(fù)溶后可抽取體積滿足要求），根據(jù)FDA提供數(shù)據(jù)，計(jì)算頭孢他啶和阿維巴坦過(guò)量灌裝量約為2%。
Bivalirudin for injection
歐洲審評(píng)報(bào)告明確本品過(guò)量灌裝10%，A manufacturing filling overage of 10% is used during manufacture to ensure reaching of the target concentration。
另外，該品種進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)含量限度為105.0%-115.0%，含量中值為110.0%，與歐洲審評(píng)報(bào)告過(guò)量灌裝10%一致。
XXX無(wú)菌分裝粉末，規(guī)格1.0g，按照臨床使用方法，可采用3ml和10ml注射用水溶解，經(jīng)考察，3ml時(shí)抽取損失量約為5%，10ml時(shí)抽取損失量約為2%。
此特殊情況下，過(guò)量灌裝量應(yīng)大于抽取損失量，以彌補(bǔ)臨床使用抽取時(shí)的損失量。
根據(jù)上述2個(gè)常見問(wèn)題，結(jié)合國(guó)內(nèi)外指導(dǎo)原則，得出以下結(jié)論：
? 為彌補(bǔ)注射劑（包括水針、粉針等）在臨床使用時(shí)抽取的損失量，注射劑均需要進(jìn)行過(guò)量灌裝，故參比制劑原則上均存在過(guò)量灌裝。
? 藥液臨床使用時(shí)抽取損失量，主要與藥液的黏度、體積及包材內(nèi)表面性質(zhì)等直接相關(guān)，與抽取用的注射器也相關(guān)，可根據(jù)參比制劑整瓶復(fù)溶的含量、抽提試驗(yàn)的損失量，共同確定參比制劑的過(guò)量灌裝量，即使過(guò)量灌裝量較低（如2%），仍確定為過(guò)量灌裝。
最后，讓我們以高度的工作熱情和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，推動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)提升和發(fā)展！
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關(guān)于我們：
液體制劑事業(yè)部現(xiàn)有研發(fā)人員80余人，近80%為碩士或博士學(xué)歷。由具有10年以上國(guó)內(nèi)外項(xiàng)目管理、藥品開發(fā)及生產(chǎn)轉(zhuǎn)化經(jīng)驗(yàn)人員作為主要研究及管理者，形成從具有集產(chǎn)品立項(xiàng)、處方工藝開發(fā)、質(zhì)量全面研究、工藝產(chǎn)業(yè)化、穩(wěn)定性研究及注冊(cè)申報(bào)于一體的藥品研發(fā)全產(chǎn)業(yè)鏈架構(gòu)。
事業(yè)部配備液體制劑開發(fā)所必備的成熟國(guó)際知名品牌的生產(chǎn)和檢測(cè)設(shè)備。分析檢測(cè)儀器包括卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀、不溶性微粒檢測(cè)儀、澄明度檢測(cè)儀、自動(dòng)表/界面張力儀、頂空氣體分析儀、數(shù)顯粘度計(jì)、馬爾文激光粒度儀、滲透壓測(cè)定儀、呼吸模擬器、新一代藥用多級(jí)撞擊器、醫(yī)用壓縮/超聲霧化器、溶解氧測(cè)定儀以及HPLC/UPLC/LC-MS/ICP-MS/GC/GC-MS等色譜、質(zhì)譜或聯(lián)用等儀器。工藝開發(fā)及放大設(shè)備主要包括不銹鋼配制罐（具有加熱和冷卻功能）、囊式過(guò)濾器、安瓿熔封機(jī)、東富龍0.25㎡凍干機(jī)以及濕熱全自動(dòng)高壓滅菌儀柜（可打印曲線及F0值）、密封性測(cè)試儀、多功能瓶蓋鎖口機(jī)、低溫超高壓均質(zhì)機(jī)、真空手套箱等，可滿足實(shí)驗(yàn)室研究及中試規(guī)模放大驗(yàn)證使用，實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研究至放大生產(chǎn)的零風(fēng)險(xiǎn)過(guò)渡。
