今年年初，復(fù)星凱特研發(fā)的一種非常有前景的癌癥療法——CAR-T療法進(jìn)入行政審批階段，預(yù)計(jì)很快獲批，不出意外會(huì)成為國(guó)內(nèi)第一款上市的CAR-T療法。
在過去兩年的時(shí)間里，基于CD19靶點(diǎn)的CAR-T療法成為了腫瘤治療領(lǐng)域中最熱門的賽道，甚至一度超過了抗癌神藥PD-1。
這個(gè)賽道的競(jìng)爭(zhēng)激烈到了什么程度？
目前國(guó)內(nèi)有70多個(gè)PD-1的臨床實(shí)驗(yàn)，但以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療臨床實(shí)驗(yàn)卻是PD-1的兩倍。
前不久，有醫(yī)藥行業(yè)研究者在微博上直言“門檻低，導(dǎo)致低水平重復(fù)，以前說仿制藥，現(xiàn)在說新藥扎堆”。
從替尼類產(chǎn)品到PD-1，再到CD19 CAR-T療法，這十年來，中國(guó)的新藥研發(fā)跨越了靶向藥、免疫治療、細(xì)胞治療的三個(gè)時(shí)代。
每一個(gè)治療時(shí)代，中國(guó)的創(chuàng)新藥企的開發(fā)和競(jìng)爭(zhēng)格局總是驚人地相似——資本扎堆、低水平重復(fù)、最后血海一片。
明星靶點(diǎn)和資本扎堆
2012年，當(dāng)6歲的美國(guó)女孩Emily第二次白血病復(fù)發(fā)接受了CD19 CAR-T細(xì)胞治療并取得成功后，CD19靶點(diǎn)迎來了它的尖峰時(shí)刻。
科學(xué)家們深信，如果說PD-1免疫療法是這十年中癌癥治療的大明星，那么CAR-T療法是未來的希望。
簡(jiǎn)單來說，CAR-T療法就是將癌癥病人體內(nèi)的T細(xì)胞取出來——它原本可以殺死癌細(xì)胞但后來因?yàn)榉N種原因失能了，利用基因工程改造，讓這些T細(xì)胞恢復(fù)消滅癌細(xì)胞的功能，然后再輸回體內(nèi)。
自CAR-T療法發(fā)展之初，CD 19一直是最受歡迎的靶點(diǎn)，諸多CAR-T療法圍繞CD19靶點(diǎn)展開，目前全球范圍內(nèi)上市的CAR-T療法也都是基于CD 19開發(fā)的。
在最風(fēng)光的時(shí)候，在一個(gè)全球TOP10靶點(diǎn)排行榜上，CD19曾力壓PD-1，排在第一位。
后來各國(guó)開展的多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)越發(fā)證實(shí)了這一判斷——CD19 CAR-T療法治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的有效率高達(dá)83%——比PD-1的數(shù)據(jù)更好。
更振奮人心的是，Emily已經(jīng)治愈，無癌生存至今。
當(dāng)諾華公司開發(fā)第一個(gè)治療淋巴瘤的CD19 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品于2017年在美國(guó)上市前后，市場(chǎng)對(duì)于CD19的期待達(dá)到了頂峰。
差不多在同一時(shí)間，丙肝藥巨頭吉利德耗資119億美元收購了CAR-T治療的龍頭公司凱特制藥，也因此獲得了它的CD19 CAR-T療法——它于2017年上市，是目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)獲準(zhǔn)上市的四款CAR－T產(chǎn)品之一。
不過在中國(guó)，CD19靶點(diǎn)市場(chǎng)真正開始熱起來是在2018年——全球第一個(gè)CD19 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品真正問世之后。
在此前的四年（2014-2017年），國(guó)內(nèi)CD19靶點(diǎn)的投融資金額總和還不超過5億元。
到2018年，以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法投融資額翻了好幾倍，一年就高達(dá)26億元。
2020年，也就是去年，以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T療法吸引的資本更為可觀，僅僅研發(fā)進(jìn)度靠前的藥明巨諾、恒潤(rùn)達(dá)生、亙喜生物、科技生物、普瑞金、合源生物6家企業(yè)，2020年共計(jì)融資金額超32億人民幣。
雖然美國(guó)領(lǐng)先CD19研發(fā)，但如今在全世界風(fēng)起云涌的CD19臨床試驗(yàn)，中囯?yún)s是最多的。
截至 2020 年 6月30日，中國(guó)有175個(gè)以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)，比PD-1的兩倍還多。
創(chuàng)新藥軍備競(jìng)賽
和越來越多的競(jìng)爭(zhēng)者、已成紅海的CD19靶點(diǎn)開發(fā)相對(duì)應(yīng)的，是越來越小的市場(chǎng)。
2019年12月5日，跨國(guó)藥企諾華宣告暫時(shí)放棄CD19 CAR-T治療實(shí)體瘤的技術(shù)開發(fā)，因?yàn)閷?shí)體瘤開發(fā)難度太大，或難以實(shí)現(xiàn)。
PD-1之所以被稱為十年難得一遇的超級(jí)靶點(diǎn)，就是因其在癌癥治療領(lǐng)域的廣譜性，它橫跨實(shí)體瘤和血液瘤等多個(gè)領(lǐng)域，在肺癌、乳腺癌等患病人數(shù)眾多的大癌種上大有可為。
在此前幾年，很多開發(fā)CAR-T療法的藥企曾試圖在血液瘤的適應(yīng)癥之外攻下實(shí)體瘤，現(xiàn)實(shí)是，對(duì)于實(shí)體瘤，由于缺乏理想靶抗原、腫瘤微環(huán)境、異質(zhì)性等原因，一直沒有突破性進(jìn)展。
目前四個(gè)正式上市和進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的CAR-T項(xiàng)目，適應(yīng)癥大多集中在血液瘤，且大部分都是三線療法——這也意味著市場(chǎng)及其有限，不過萬人左右規(guī)模。
這與肺癌、乳腺癌、肝癌等大癌種的十萬人年增量、百萬人現(xiàn)有存量相比，盈利空間過于狹窄。
也就是說，各家藥企在PD-1靶點(diǎn)上針對(duì)十幾個(gè)瘤種鋪開上百項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)、差異化競(jìng)爭(zhēng)、擴(kuò)展更多市場(chǎng)的這十年間，CD19靶點(diǎn)仍在小瘤種、不到１０％的癌癥市場(chǎng)上打轉(zhuǎn)。
但進(jìn)入CD19靶點(diǎn)軍備競(jìng)賽的藥企，并不比PD-1的少，甚至還多很多。
所以，以不亞于PD-1的競(jìng)爭(zhēng)烈度，卻只能面對(duì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于PD-1的市場(chǎng)空間，CD19是又一個(gè)中國(guó)式的研發(fā)內(nèi)卷樣本。
而且，CD19 CAR-T的研發(fā)成本更高，能負(fù)擔(dān)起治療的患者更少。
中國(guó)離上市最近的復(fù)星凱特的這一款CD19 CAR-T藥物，在美國(guó)的定價(jià)是 37.3 萬美元。在中國(guó)的定價(jià)，業(yè)內(nèi)猜測(cè)目標(biāo)價(jià)應(yīng)該是60萬元到 120 萬元之間。這個(gè)價(jià)格超出了絕大部分人的承受范圍。
今年1月8日，藥明生物CEO陳智勝博士在晨壹投資的投資人會(huì)議上直言，目前大家非常看好這一市場(chǎng)的發(fā)展前景，但CAR-T的成本非常高，而且生產(chǎn)過程的質(zhì)控也非常難。
不過，已經(jīng)有國(guó)產(chǎn)CAR-T企業(yè)正在試圖降低成本，今年3月4日，南京傳奇生物高級(jí)總監(jiān)蔣忻坡博士提到，原材料要國(guó)產(chǎn)化，慢病毒和磁珠都要國(guó)產(chǎn)化。“生產(chǎn)慢病毒的技術(shù)如果突破使用懸浮細(xì)胞，那么價(jià)格就會(huì)降下來”。但目前來說，這一想法還未能落地。
PD-1可以通過量產(chǎn)之后的規(guī)模化效應(yīng)，有效降低成本，但目前CAR-T都還是“一人一藥”的生產(chǎn)模式，在目前的技術(shù)水平下，即使量產(chǎn)也沒有太多成本下降空間。
即使在美國(guó)，CD19 CAR-T帶來的回報(bào)也并不令人感到滿意：2017年上市的兩款CAR-T藥物，在高度發(fā)達(dá)的商業(yè)保險(xiǎn)加持下，目前年收入也不過幾億美元，且增速平平，完全沒有展現(xiàn)出一個(gè)有前途的新藥在上市前幾年應(yīng)該有的狂飆突進(jìn)的勢(shì)頭。
所有的這一切，似乎都令人有些沮喪。
“我認(rèn)為，CAR-T在中國(guó)也有很好的發(fā)展前景，但還需要10年、20年的技術(shù)積累，才可能成為真正的主流療法”。但“目前細(xì)胞療法的投資還是一個(gè)相對(duì)比較高風(fēng)險(xiǎn)的領(lǐng)域”，陳智勝說。
從替尼爆炸、PD-1洗澡到CD19紅海
從替尼類產(chǎn)品到PD-1產(chǎn)品，再到CD19 CAR-T產(chǎn)品，這十幾年來，中國(guó)新藥研發(fā)跨越了靶向藥-免疫治療-細(xì)胞治療的三個(gè)時(shí)代。
2000年，第一個(gè)原研藥伊馬替尼（治療白血病的“格列衛(wèi)”）在國(guó)外問世，世界進(jìn)入了小分子靶向藥治療時(shí)代。
11年后，也就是2011年，首個(gè)且唯一上市的治療非小細(xì)胞肺癌的?？颂婺嵩谥袊?guó)上市，上市兩年，銷售額達(dá)到3.1 億和 4.8 億元，優(yōu)厚的回報(bào)以及政府對(duì)抗腫瘤新藥的扶持點(diǎn)燃了一眾企業(yè)掘金替尼類藥物的激情。
很快，國(guó)內(nèi)替尼類藥物瘋狂扎堆。2014 年上半年申報(bào)的化藥 1.1 類新藥品種中，比例最大的抗腫瘤藥物已占據(jù) 1/4，幾乎都叫“某某替尼”。不僅如此，大部分藥企都在開發(fā)非小細(xì)胞肺癌的替尼類藥物，適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)集中度過高，高峰時(shí)，針對(duì)肺癌的替尼類藥物臨床實(shí)驗(yàn)多達(dá)126個(gè)。
實(shí)際上，如果想要?jiǎng)?chuàng)新、做出不同瘤種不同靶點(diǎn)的替尼是有可能的，因?yàn)楦[瘤細(xì)胞本身發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移有關(guān)系的基因大概有400多個(gè)，國(guó)外只開發(fā)了5~8%，還有90%以上可以開發(fā)，只不過很少有國(guó)內(nèi)藥企愿意冒失敗的風(fēng)險(xiǎn)，以至于100多項(xiàng)替尼類臨床實(shí)驗(yàn)扎堆在這不到10%的空間里。
后來的PD-1掀起的大分子免疫治療也面臨同樣困境。中國(guó)創(chuàng)新藥企在短短幾年內(nèi)鋪開的上百項(xiàng)PD-1臨床實(shí)驗(yàn)，幾乎都在跟隨O藥和K藥鋪開的適應(yīng)癥范圍內(nèi)，只不過，從跟隨(follow)變成了快速跟隨（fast follow）。最后變PD-1被業(yè)內(nèi)專家調(diào)侃多到“用PD-1洗澡”。
扎堆打價(jià)格戰(zhàn)的結(jié)果是，在兩年多的時(shí)間內(nèi)，國(guó)產(chǎn)PD-1的價(jià)格下降了70%左右，出現(xiàn)了一般專利藥7-10年后才會(huì)出現(xiàn)的專利懸崖。
替尼爆炸、PD-1洗澡似乎像一種隱喻，暗示著細(xì)胞治療時(shí)代創(chuàng)新藥的同一個(gè)結(jié)局。
細(xì)胞治療時(shí)代，靶點(diǎn)依舊在扎堆，就是CD19。如果看一些熱門靶點(diǎn)的研發(fā)歷程，會(huì)發(fā)現(xiàn)即便是熱門靶點(diǎn)，也要面臨研發(fā)失敗的巨大風(fēng)險(xiǎn)：大部分熱門靶點(diǎn)國(guó)外研發(fā)失敗率都在20%以上，有的甚至達(dá)到了60%，CD19只有15%，PD-1失敗概率最小，只有不到3%。
國(guó)外很多藥企尚不敢輕易冒險(xiǎn)，更別提中國(guó)的很多創(chuàng)新藥企，扎堆CD19靶點(diǎn)可能是最保險(xiǎn)的選擇。
第二屆中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(CSCO)理事長(zhǎng)李進(jìn)教授在去年年底的一次會(huì)議上直言，“CAR-T的現(xiàn)狀我是不滿意的“，“大家把所有的眼光都集中在CD19、CD20這個(gè)非常狹窄的通道里面”，而他提到，在CAR-T的靶點(diǎn)上面，至少要有二三十個(gè)不同的靶點(diǎn)，齊頭并進(jìn)，往前開發(fā)，“這才是我們未來的方向“。
無論是哪個(gè)治療時(shí)代，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)并不是個(gè)容易的過程，在新的靶點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)新的分子，再通過一系列的研究淘汰篩選，需要很多時(shí)間和很多金錢，這也是藥物研發(fā)中最昂貴的部分。
再加上，國(guó)際上臨床驗(yàn)證過的有好的療效的靶點(diǎn)就那么多，國(guó)內(nèi)很大一部分企業(yè)現(xiàn)階段的早期研發(fā)就只會(huì)集中在已發(fā)現(xiàn)甚至得到驗(yàn)證、研發(fā)失敗率低的分子這個(gè)層面，因此就造成了扎堆和同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)狀。
“從早期篩選到臨床開發(fā)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥基本照搬國(guó)外已經(jīng)積累的知識(shí)經(jīng)驗(yàn)和流程，從滿足國(guó)內(nèi)臨床需求上當(dāng)然有意義，但嚴(yán)格來講，更多的是學(xué)而少創(chuàng)。之前我們學(xué)的慢一些，叫做跟隨（follow），現(xiàn)在家庭條件富裕了，學(xué)習(xí)工具學(xué)習(xí)手段都更好更先進(jìn)了，學(xué)的更快了，我們叫它快速跟隨 （fast-follow）”，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)前首席科學(xué)家徐增軍博士去年曾如此公開形容中國(guó)的創(chuàng)新藥企群像。
另一個(gè)大背景是，這些年，資本市場(chǎng)參與生物藥領(lǐng)域的信心倍增，大筆資金涌入這個(gè)領(lǐng)域。有長(zhǎng)期做醫(yī)藥FA的行業(yè)人士直言，資本逐漸向頭部投資機(jī)構(gòu)集中，“頭部投資機(jī)構(gòu)錢太多，都花不出去，很多時(shí)候就一口氣投了好多類似的創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目”。毫無疑問，這些資金成了藥企扎堆研發(fā)的現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)。
在美國(guó)，有很多這樣的基金，他就坐在醫(yī)院門口，坐在這些大學(xué)周圍，他去看哪個(gè)教授正在做什么研究，他說我給你10萬美金，我就專投你。“他拿出幾千萬來，投100個(gè)專家，投100個(gè)教授，所以美國(guó)源頭性的創(chuàng)新才這么強(qiáng)大”，李進(jìn)回憶。
“中國(guó)有嗎？你們誰投過教授？沒有。你們誰投給我過？沒有吧。如果你們未來想做源頭創(chuàng)新，就到大學(xué)去”。
如此來看，中國(guó)藥企要想擺脫瘋狂扎堆最后打價(jià)格戰(zhàn)的命運(yùn)，實(shí)現(xiàn)真正源頭創(chuàng)新，還需時(shí)日。
不過，替尼類藥物在醫(yī)保控費(fèi)尚未到來之前及時(shí)收回了成本，PD-1進(jìn)入醫(yī)保以價(jià)換量前景依然可期，瘋狂扎堆卻大概率無法以價(jià)換量的CD19 CAR-T療法，未來將靠什么撐起資本的期待？
