02815892.X專利涉及了一種新型的口服多靶點抗腫瘤藥物——舒尼替尼，是該領(lǐng)域的核心化合物專利。該化合物屬于小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，是一種多靶點抗腫瘤藥物。
01 唯一獲批原研藥專利受到挑戰(zhàn)
“舒尼替尼”（商品名：Sutent）于2006年獲得美國和歐洲批準(zhǔn)，廣泛用于腎癌一線治療，并于2008年在我國上市，截至目前，已獲全球100多個國家批準(zhǔn)。由于該藥物是首個被FDA批準(zhǔn)能同時治療四種疾病的抗癌藥物，且目前國內(nèi)僅有原研藥上市，已獲批的適應(yīng)癥包括：對甲磺酸伊馬替尼進(jìn)展或耐受性差的成年胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者的治療、成人晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的治療、腎切除術(shù)后成人腎癌復(fù)發(fā)風(fēng)險高的輔助治療、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病成年患者的進(jìn)展性，高分化胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的治療。
“舒尼替尼”在我國的專利最早于2021年到期，國內(nèi)多家企業(yè)開始積極布局該領(lǐng)域，包括石藥歐意在內(nèi)的多家企業(yè)均向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交了藥品上市注冊申請。
專利號為02815892.X的《包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的蘋果酸鹽的晶體、其制備方法和其組合物》）的申請日為2002年08月13日，授權(quán)公告日為2008年12月03日，專利權(quán)利人為法瑪西雅厄普約翰有限責(zé)任公司。
石藥歐意、江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司分別于2019年07月08日、2019年08月26日向國家知識產(chǎn)權(quán)局提出了無效宣告請求。
經(jīng)形式審查合格，國家知識產(chǎn)權(quán)局于2019年08月02日、2019年09月17日分別受理了石藥歐意、江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司無效宣告請求并將無效宣告請求書及證據(jù)副本轉(zhuǎn)給了專利權(quán)人法瑪西雅厄普約翰，同時成立合議組進(jìn)行審查。
法瑪西雅厄普約翰針對上述無效宣告請求提交了意見陳述書。合議組于2019年09月27日將法瑪西雅厄普約翰提交的上述文件轉(zhuǎn)送石藥歐意，并于同日向法瑪西雅厄普約翰發(fā)出審查意見通知書，告知針對本專利存在另一無效宣告請求案（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)），要求法瑪西雅厄普約翰在兩案中確定相同的權(quán)利要求書。
合議組于2020年08月28日向雙方當(dāng)事人發(fā)出了口頭審理通知書，定于2020年09月21日舉行口頭審理?？陬^審理如期舉行，雙方當(dāng)事人均委托代理人出席了本次口頭審理。在口頭審理過程中，合議組調(diào)查了無效宣告請求的事實、理由和證據(jù)。
合議組認(rèn)為在判斷創(chuàng)造性時，首先要將權(quán)利要求的技術(shù)方案和最接近的現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行對比，找出二者的區(qū)別特征，確定所述技術(shù)方案實際解決的技術(shù)問題，進(jìn)而考察現(xiàn)有技術(shù)中是否存在將該區(qū)別特征引入到所述最接近的現(xiàn)有技術(shù)中以解決上述技術(shù)問題的啟示，如果現(xiàn)有技術(shù)中存在這樣的啟示，則該權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性。
基于上述的決定要點，合議組作出在法瑪西雅厄普約翰于2019年11月12日提交的權(quán)利要求第1-10項的基礎(chǔ)上，宣告02815892.X號發(fā)明專利權(quán)全部無效的審查決定。這意味著02815892.X號專利和其分案專利CN200510128624.2也有可能被無效。
02 藥企聯(lián)手狙擊，搶占首仿先機
這其實不是石藥歐意第一次對輝瑞的舒尼替尼進(jìn)行專利挑戰(zhàn)。
石藥歐意于2019年5月針對專利名稱為“吡咯取代的2-二氫吲哚酮蛋白激酶抑制劑”（專利號：ZL01807269.0）提出專利權(quán)無效宣告請求，無效理由為權(quán)利要求1至2、4至5和10至18不具備新穎性以及權(quán)利要求1至18不具備創(chuàng)造性。該專利權(quán)人為蘇根有限責(zé)任公司、法瑪西亞普強有限公司。該專利（專利號：ZL01807269.0）涉及新化合物“舒尼替尼”及其藥用鹽、藥物組合物和制藥用途。經(jīng)審理，國家知識產(chǎn)權(quán)局作出第42407號無效宣告請求審查決定，維持專利權(quán)有效。
專利ZL01807269.0的申請日是2001年02月15日，在02815892.X被無效的結(jié)果公告前就已經(jīng)專利到期了。至此，蘋果酸舒尼替尼基本上沒有專利的障礙。
在2020年國家藥監(jiān)局、國家知識產(chǎn)權(quán)局所發(fā)布了《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）（征求意見稿）》中提到，為鼓勵仿制藥高質(zhì)量發(fā)展，對首個挑戰(zhàn)專利成功且首個獲批上市的化學(xué)仿制藥申請人給予鼓勵措施，在12個月內(nèi)不再批準(zhǔn)其他相同品種的化學(xué)仿制藥上市。對首個挑戰(zhàn)專利成功且首個獲批上市的化學(xué)仿制藥品，給予市場獨占期，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門在該藥品獲批之日起12個月內(nèi)不再批準(zhǔn)同品種仿制藥上市，市場獨占期不超過被挑戰(zhàn)藥品的專利權(quán)期限。市場獨占期內(nèi)國家藥品審評機構(gòu)不停止技術(shù)審評。但是這個只是征求意見稿。
在2021年2月國家知識產(chǎn)權(quán)局所發(fā)布了《藥品專利糾紛早期解決機制行政裁決辦法（征求意見稿）》沒有提及到首個挑戰(zhàn)專利成功且首個獲批上市的化學(xué)仿制藥申請人給予鼓勵的事宜。
12個月首仿獨占期的政策利好沒有發(fā)布，石藥歐意和江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)專利挑戰(zhàn)成功，卻不能享受首仿獨占期的利好。當(dāng)然，尚未有政策明確這樣幾家聯(lián)合進(jìn)行專利挑戰(zhàn)，是否都同時享有首仿獨占期。
實際上，在石藥歐意申請?zhí)魬?zhàn)專利后，2019年12月，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的蘋果酸舒尼替尼膠囊（12.5mg）上市。2020年5月，江蘇豪森藥業(yè)同劑型同規(guī)格上市。2021年3月海南科倫同劑型同規(guī)格也上市了。在專利未挑戰(zhàn)成功之前，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)和江蘇豪森藥業(yè)上市營銷可能有專利風(fēng)險。專利挑戰(zhàn)成功后，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)和江蘇豪森藥業(yè)上市營銷是沒有風(fēng)險了，但要面臨的是即將獲批的其余廠家的仿制藥，例如正大天晴和齊魯。
這已經(jīng)不是我國第一次藥企聯(lián)手狙擊跨國藥企的專利產(chǎn)品，在2020年8月，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司、四川科倫藥物研究院有限公司、江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限公司、杭州中美華東制藥公司對恩格列凈化合物專利（專利號：CN201310414119.9）就同一專利發(fā)起專利無效申請，為仿制藥上市掃除“專利障礙”。2020年，除了杭州中美華東制藥公司以外，其余四家企業(yè)的恩格列凈都上市了。
03 專利無效，仿制藥“解鎖”集采
自從《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）（征求意見稿）》提到首個挑戰(zhàn)專利成功且首個獲批上市的化學(xué)仿制藥申請人給予鼓勵措施，現(xiàn)在的專利挑戰(zhàn)基本上無效請求人都是藥企。
藥企也越來越積極發(fā)起專利挑戰(zhàn)訴訟。
苯甲酸阿格列汀片，一種二肽基肽酶-IV（DPP-4）抑制劑主要用于治療2型糖尿病，最早由日本武田藥品工業(yè)株式會社研發(fā)，于2010年在日本上市，2013年在中國獲批上市，商品名為“尼欣那”。
2018年9月，針對專利權(quán)人的ZL201210332271.8、ZL201210399309.3和ZL200680042417.8發(fā)明專利，亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司（下稱請求人）向國家知識產(chǎn)權(quán)局提出無效宣告請求。經(jīng)審理，國家知識產(chǎn)權(quán)局于2019年2月作出第38950號審查決定，維持ZL200680042417.8的專利權(quán)有效；作出第38951號審查決定，宣告ZL201210332271.8的專利權(quán)部分無效；作出第38952號審查決定，宣告ZL201210399309.3的專利權(quán)全部無效。與該案一起提出的還有針對ZL201210399309.3號、ZL201210332271.8號發(fā)明專利權(quán)的無效宣告請求案。
ZL200680042417. 8的專利權(quán)有效，申請日為2006年9月，專利到期預(yù)計要2026年。但是國家局依然2019年11月批準(zhǔn)了亞寶藥業(yè)的苯甲酸阿格列汀片上市。2020年，江蘇中天、江蘇德源、江蘇諾泰澳賽諾、國藥集團(tuán)國瑞、湖南千金湘江和廣東東陽光的苯甲酸阿格列汀片都陸續(xù)獲批上市。但是第四批和第五批的國家集中帶量采購暫時沒有把苯甲酸阿格列汀片列入名單。
由于藥品帶量采購直接關(guān)系到原研藥和仿制藥之間的競爭，專利問題就成為藥品帶量采購中無法回避的重要問題。最令業(yè)界關(guān)注的是，在原研藥專利權(quán)被宣告無效、處于專利行政訴訟審理過程中，仿制藥是否可以參與帶量采購？如果未來專利行政訴訟撤銷宣告專利權(quán)無效的審查決定，國家知識產(chǎn)權(quán)局重新作出維持專利權(quán)有效的審查決定，那么原研藥專利權(quán)人的利益如何得以保障？
這實際上就是關(guān)乎專利無效宣告程序是類似一個審級的準(zhǔn)司法程序還是行政裁決類行政行為？
類似一個審級的準(zhǔn)司法程序的話，專利無效宣告請求審查決定類似于初審審級的裁決，作出后效力待定，需要等待后續(xù)司法程序的結(jié)論。那么如果原研藥專利權(quán)被宣告無效、處于專利行政訴訟審理過程中，由于無效宣告請求審查決定尚未生效，原研藥專利權(quán)仍然處于合法有效狀態(tài)下，仿制藥不能參與帶量采購。
若如果專利無效宣告請求審查決定是行政裁決類行政行為，行政行為自作出之日即具備確定力、公定力、約束力和執(zhí)行力，在被終審行政判決撤銷前應(yīng)推定該行政行為合法有效，無效宣告請求審查決定作出后即應(yīng)對外公告，并自公告之日產(chǎn)生法律效力，那么仿制藥可以參與帶量采購。
上文提到的恩格列凈，第四批帶量集中采購啟動的日期，仍是可以專利無效的判決宣告后原專利權(quán)方仍可以起訴的期限。從國家啟動集采情況來看，專利無效宣告請求審查決定更偏向是行政裁決類行政行為，那么未來就算國家知識產(chǎn)權(quán)局重新作出維持專利權(quán)有效的審查決定，由于國家知識產(chǎn)權(quán)局的審查決定系依法作出，即使在專利行政訴訟中被撤銷，原研藥專利權(quán)人也只能看著產(chǎn)品被集中采購，而無法獲得賠償。但這種情況下，甚至可能不能叫停已經(jīng)在集采的產(chǎn)品。
在第四批集中帶量采購中，替格瑞洛就是專利未到期已經(jīng)開展集中帶量采購的產(chǎn)品。替格瑞洛最重要的是保護(hù)化合物結(jié)構(gòu)的專利ZL 99815926.3 (2019年12月2日到期) 和保護(hù)晶型的專利ZL01810582.3 (主要保護(hù)晶型I、晶型III及晶型IV，2021年5月31日到期)及其分案ZL200610002509.5 (保護(hù)晶型II，2021年5月31日到期)。
專利ZL99815926.3一波三折，曾被信立泰無效，后來AZ上訴后無效被撤銷。雖然說專利ZL 99815926.3 已在2019年12月2日到期，但是保護(hù)晶型的專利ZL01810582.3 (主要保護(hù)晶型I、晶型III及晶型IV，2021年5月31日到期)及其分案ZL200610002509.5 (保護(hù)晶型II，2021年5月31日到期)。
總的來說，首仿藥獨占期法規(guī)征求意見稿讓企業(yè)開始嘗試挑戰(zhàn)專利無效。但由于首仿藥獨占期沒有正式稿出臺，企業(yè)專利無效后，其他競爭產(chǎn)品陸續(xù)獲批。目前來看，專利無效是行政裁決類行政行為，專利無效后仿制藥可以立刻集中帶量采購。
