指南 | 凝膠貼膏劑處方工藝開發(fā)技術標準及流程

• 制劑生產(chǎn)商需結合制劑質量的要求，根據(jù)國內(nèi)外相關指導原則和國內(nèi)外藥典標準，對原料藥的質量進行充分研究與評估，制定合理的內(nèi)控標準，以保證制劑的質量。 

• 應對可能影響制劑性能及生產(chǎn)可行性的原料藥的理化及生物特性進行研究，特別是影響遞送速率的性質，如分子量、熔點、分配系數(shù)、pKa、溶解性能和pH值等。

• 原料藥的其他特性，如粒度分布、晶型與晶型穩(wěn)定性等，應根據(jù)產(chǎn)品性能進行評估和論證，如對于原料藥以混懸形式存在于制劑產(chǎn)品中，應對其晶型、粒度分布等加以充分研究及控制，以使仿制品達到和參比制劑的質量一致。

• 應重點考察原料對光、熱、濕、氧、酸堿等的穩(wěn)定性情況。

02 輔料與材料

 

• 輔料種類（Q1）及用量（Q2）盡量與參比制劑保持一致，可能涉及生物等效性是否豁免。

• 輔料應符合現(xiàn)行版中國藥典要求。中國藥典未收載的輔料可按美、歐、日等藥典標準加以要求。國內(nèi)外藥典均未收載的非關鍵性外用藥輔料，可以參考化妝品、食品標準制定相應的符合藥用要求的內(nèi)控標準。

• 凝膠貼膏劑所使用的輔料與材料可能包括凝膠骨架、促滲劑、增溶劑、增塑劑、增黏劑、保濕劑、充填劑、抗氧劑、抑菌劑、交聯(lián)劑、交聯(lián)調節(jié)劑、結晶抑制劑、背襯材料、保護層等。研究者應根據(jù)輔料與材料的特性以及在制劑中的用途，對輔料與材料（特別是可能影響藥物黏附性、滲透性及生物利用度的輔料與材料）的功能性相關指標進行研究，并在物料內(nèi)控標準中予以體現(xiàn)。

• 對某些大分子聚合物等關鍵性輔料，應結合其修飾基團種類、數(shù)量、聚合度、分子量分布、熔點/熔距等特性指標加以控制，同時對批次、供應商等可能會影響質量的因素也應予以關注。

• 對于黏合劑（壓敏膠），應根據(jù)其用途考慮以下屬性：

  黏合劑自身性質：分子量、多分散性、光譜分析、熱分析、特性或復合黏度、以及殘余單體、二聚體、溶劑、重金屬、催化劑和引發(fā)劑。

  終產(chǎn)品（制劑）中黏合劑：鑒別、殘留單體、二聚體和溶劑。應評估黏合劑中可能包含殘留的單體、引發(fā)劑副產(chǎn)物、醛等化合物的安全性，對于任何具有毒理學意義的雜質應制定控制策略。

• 膜性材料 應根據(jù)其不同用途進行相關研究，如背襯材料、保護層等應對外觀、柔韌性、抗拉強度、孔隙率、密封性（Occlusion）、化學惰性等特性進行研究。

  對生產(chǎn)過程中使用但最終去除的物料（如臨時膜材、溶劑等）進行必要的研究，評估上述物料組分轉移并殘留至終產(chǎn)品中所導致的質量及安全性風險。

03 標識

 

• 標簽標識一般印在貼劑的背襯層上，至少應包括產(chǎn)品名稱和規(guī)格。 

• 對于管制類藥物，應根據(jù)監(jiān)管要求，確保在貼劑的全生命周期均具有足夠的對比度和辨識度，可采用機械模擬試驗（如摩擦等）與化學模擬試驗（如噴淋、洗滌劑清洗等）來考察標識持久性。

• 應對標簽標識的印刷材料與貼劑之間的相互作用進行研究，以評估其對貼劑的質量及安全性的影響。

04 原輔料相容性

 

對于外用半固體制劑，目前無原輔料相容性的相關指導原則，建議采用類似固體制劑的二元混合物進行考察，即各輔料分別與原料藥物理混合形成二元混合物，采用影響因素條件（高溫、高濕、強光照）放樣10天或30天，以外觀性質、吸濕增重、有關物質等作為考察指標。

 

05 參比制劑研究

對比參比制劑進行質量研究、反向剖析及穩(wěn)定性考察，具體如下。

 

小試處方工藝研究

01 基本思路

 

凝膠貼膏劑小試處方工藝篩選的基本思路為：先以常規(guī)項（性狀、pH、含量、有關物質等）、顯微特性（顯微狀態(tài)、晶型、粒度）、物理特性、流變學特性、黏附性等為考察指標，與參比制劑一致后，再以IVRT、IVPT為考察指標，最終達到自制品Q3與參比制劑一致。 

另外，穩(wěn)定性為處方工藝考察的關鍵指標，需同步考察。處方工藝開發(fā)階段穩(wěn)定性考察實驗包括：離心試驗、耐寒/耐熱試驗、影響因素試驗（高溫、高濕、光照、低溫、凍融等）、加速試驗。 

離心試驗非常快速有效，主要用于快速評估制劑物理穩(wěn)定性，為首推的穩(wěn)定性評估方法，離心參數(shù)通?？蛇x擇轉速5000-8000rpm、時間5min，離心轉速和時間可以根據(jù)實際情況進行優(yōu)化。 

耐寒試驗：-15℃放置24h。 

耐熱試驗：55℃放置6h。

小試處方工藝確定的標準：原則上要求0天質量全檢合格以及至少1個月穩(wěn)定性（影響因素、加速試驗）結果符合要求。

 

02 小試處方研究

 

• 基本原則

一般認為，凝膠貼膏仿制藥的輔料種類（Q1）和用量（Q2）應與參比制劑基本一致，會有助于保證仿制藥與參比制劑質量的一致性。故建議研究者通過查閱參比制劑說明書、專利、文獻及適當?shù)奶幏浇馕鍪侄?，對參比制劑的處方進行分析，并在此基礎上對處方進行科學、合理的開發(fā)，以使仿制品與參比制劑的輔料種類及用量盡可能一致。 

如有充分的依據(jù)證明仿制藥與參比制劑的 Q1 和Q2 一致，且質量也一致（ Q3） 的情況下，可基于國外先進監(jiān)管機構對該具體品種的生物等效性指南（如 FDA 發(fā)布的Guidance on Acyclovir Cream）的相關要求，申請豁免人體試驗。

• 處方篩選

首先參考參比制劑說明書、原研專利等，設計預處方，對預處方進行質量評估，然后在預處方的基礎上對輔料用量、原輔料來源等進行考察，具體如下：

 

• 材料/包材考察

在參比材料與包材剖析的基礎上，考察材料和包材型號、來源對制劑的影響，具體如下：

 

• 材料/包材相容性

提取物：應在藥物開發(fā)過程中進行可提取物的研究，以了解擬定商業(yè)化成品中可能存在的可浸出物。這些研究應考察從背襯材料、保護層、印刷油墨、包裝材料等除藥物和黏合劑基質以外的成分中提取出來的化合物。在提取物研究中需說明提取溶劑選擇的合理性，使用的提取溶劑應包括擬定商業(yè)化處方中的已知殘留溶劑。 

浸出物：應對臨床極端情況下（如劇烈運動出汗）的可浸出物進行研究。應對溶劑、溫度、攪拌程度、接觸溶劑的時間等試驗條件進行合理選擇。


 

03 小試工藝研究

凝膠貼膏劑主要生產(chǎn)工序包括：稱量、制膏、涂布/裁切、包裝、入庫等。實驗室小試工藝研究包括但不局限于以下內(nèi)容：

• 制膏工藝：一般需要對加料順序、配制溫度、攪拌速度、攪拌時間、真空度等參數(shù)進行考察。

  1)加料順序：包括水相（A相）加料順序、油相（B相加料順序）、兩相混合順序，加料順序對工藝過程及制劑質量影響顯著，需重點考察，主要考察指標為制膏時間、性狀、顯微特性、流變學特性、黏附力和賦形性等。

  加料順序考察需關注點如下：

  a.遵循相似相溶的原則

  b.親水凝膠骨架材料（如聚丙烯酸鈉）及高分子親水增稠劑（如羧甲基纖維素鈉）不易直接加在純水中溶解，因為該類高分子材料在純水中易結團導致溶解困難，一般可采用醇水溶液進行溶解（如甘油水溶液、丙二醇水溶液等）

  2)配制溫度：配制溫度主要影響物料的溶解或分散速度，需重點考察，凝膠貼膏劑的配制溫度一般在室溫至40℃，需要根據(jù)物料的實際溶解情況進行考察確認。主要考察指標為制膏時間、性狀、顯微特性、流變學特性、黏附力和賦形性等。

  3)攪拌速度和攪拌時間：攪拌速度和攪拌時間影響物料的溶解或分散，需重點考察，主要考察指標為制膏時間、性狀、顯微特性、流變學特性、黏附力和賦形性等。

  4)真空度：兩相物料混合后一般需要在真空條件下（如-0.08MPa）進行混合或乳化，以除去膏體中的空氣，使膏體均勻細膩，主要考察指標為性狀、顯微特性、流變學特性等。

• 涂布/裁切： 涂布/裁切工序主要需考察膠凝時間、涂布速度，主要指標為含膏量、涂布厚度、含量、含量均勻度、裁切面積差異、重量差異等。

  膠凝時間是指混合均勻后形成不能從容器中倒出的凝膠所需的時間，故需要在凝膠時間內(nèi)完成涂布工序。

• 制備過程是否避光： 考察制膏及涂布過程是否需要避光，主要指標為性狀、有關物質等。

小試處方工藝確定后，進行實驗室小試放大，批次至少為3批。小試放大各工序均要采用相應小試設備，主要關注點包括但不局限于以下： 

• 在小試放大設備上對關鍵工藝參數(shù)進行優(yōu)化，以及考察工藝耐用性，做好中間體的控制，重點關注放大效應。

• 對小試放大樣品進行全面質量研究，包括常規(guī)項（性狀、含膏量、水分、含量、含量均勻度、有關物質、pH等）、顯微特性（顯微狀態(tài)、晶型、粒度等）、流變學特性、賦形性、冷流、黏附力（初黏力、持黏力、剝離強度、黏著力）、IVRT、IVPT等，各質量屬性應與參比制劑一致。

• 對小試放大樣品進行初步穩(wěn)定性考察，主要包括影響因素試驗（含低溫、凍熔試驗）、加速試驗和長期試驗、使用過程穩(wěn)定性等。

-END-

 

關于我們：

 

       透皮給藥制劑平臺由原空軍總后特色醫(yī)學中心少將、新領先副總裁顏耀東先生帶領團隊創(chuàng)建，同時聘請中國藥科大學教授、大連理工大學教授等多位專家作為平臺技術顧問，平臺致力于解決透皮給藥制劑的技術壁壘、提高產(chǎn)品的質量和療效，為國內(nèi)外提供透皮給藥制劑藥學及臨床服務的專業(yè)研發(fā)平臺。 

       平臺研發(fā)團隊20余人，均來自國內(nèi)外一流大學，從事醫(yī)藥研發(fā)10余年。平臺可開展化藥外用洗劑、凝膠劑、膏劑、貼劑等劑型的研究，同時能夠提供臨床研究、注冊服務等服務。 

       目前，平臺已經(jīng)開展了多個化藥外用仿制制劑及兩個2類新藥外用制劑的研發(fā)工作。