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思路剖析 | 探究原料藥包裝貯藏選擇研發(fā)思路

發(fā)布日期：2022-01-27 來源：新領(lǐng)先藥訊作者：冰雨、翰語瀏覽次數(shù)：0

核心提示：為確保與開發(fā)原料藥相關(guān)聯(lián)制劑品種的安全、有效、質(zhì)量可控，本文旨在提供關(guān)于原料藥包裝及貯藏條件選擇的研發(fā)思路，希望在原料藥品種開發(fā)過程中起到一定指導(dǎo)作用。

化學(xué)原料藥基于自身結(jié)構(gòu)特點，理化性質(zhì)差異較大，進(jìn)而對其穩(wěn)定性情況產(chǎn)生直接影響，原料藥包裝及貯藏條件的選擇，在原料藥工藝開發(fā)及注冊申報過程中顯得尤為重要，包裝及貯藏條件選擇的正確與否對原料藥穩(wěn)定性期間質(zhì)量變化情況以及有效期確定息息相關(guān)。

為確保與開發(fā)原料藥相關(guān)聯(lián)制劑品種的安全、有效、質(zhì)量可控，本文旨在提供關(guān)于原料藥包裝及貯藏條件選擇的研發(fā)思路，希望在原料藥品種開發(fā)過程中起到一定指導(dǎo)作用。

包裝及貯藏條件選擇整體研究思路

對于仿制藥品種穩(wěn)定性研究，通過前期對擬開發(fā)原料藥品種基本信息進(jìn)行調(diào)研（藥品說明書、藥品審評報告、專利文獻(xiàn)、專業(yè)數(shù)據(jù)庫及各國藥監(jiān)局網(wǎng)站等），可對其穩(wěn)定性情況進(jìn)行初步了解，根據(jù)藥典及ICH Q1A-D指導(dǎo)原則等相關(guān)規(guī)定開展穩(wěn)定性試驗（影響因素、加速試驗、長期試驗）考察，積累試驗數(shù)據(jù)，針對具體穩(wěn)定性情況，選擇合適的包裝及貯藏條件。

? 抗生素類藥物，普遍化學(xué)穩(wěn)定性較差，在類似品種開發(fā)過程中，對原料藥包裝及貯藏條件需重點關(guān)注。

? 注射劑原料藥除有關(guān)物質(zhì)（降解雜質(zhì)）需重點關(guān)注外，性狀外觀、溶液澄清度與顏色、水分、晶型與晶癖等均需引起足夠重視。

包裝及貯藏條件選擇具體研究思路

1、信息調(diào)研

獲取原料藥穩(wěn)定性信息、穩(wěn)定性考察方案、包材及貯藏條件等信息：

IF文件（Drugfuture/PMDA官方網(wǎng)站/藥智數(shù)據(jù)庫等）；
藥品說明書及審評報告（FDA/EMA/PMDA官網(wǎng)/藥智數(shù)據(jù)庫等）；
各國藥典及進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)（Drugfuture/博普智庫/藥智數(shù)據(jù)庫/丁香園等）；
包材信息（化工網(wǎng)站供貨商咨詢、CDE官網(wǎng)原輔包平臺登記信息藥包材登記數(shù)據(jù)、通過關(guān)系網(wǎng)咨詢有相同項目開發(fā)經(jīng)驗的外部人員或?qū)＜遥?/span>

2、原料藥穩(wěn)定性試驗設(shè)計

依據(jù)ICHQ1A-D指導(dǎo)原則、原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則等。

? 響原料藥穩(wěn)定性的因素：溫度、濕度、氧化、酸堿降解、光照等。

? 考察原料藥穩(wěn)定性的方式：影響因素、強(qiáng)制降解試驗、加速試驗、長期試驗、引濕性試驗等。

? 藥包材考察方案設(shè)計：根據(jù)原料藥對應(yīng)的制劑劑型，針對性的設(shè)計包材考察廠家，并通過立項或開題階段信息調(diào)研，可以明確原料藥包裝形式，同步考慮到原料藥生產(chǎn)包裝的普適性及成本。

3、原料藥包材選擇

? 包裝：系指直接接觸原料藥的包裝材料或容器，例如“玻璃瓶、塑料瓶”。

? 原料藥常用內(nèi)包材：作為原料藥直接接觸的包材，主要有藥用低密聚乙烯袋，聚酯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜、袋，藥用鋁箔，玻璃瓶罐，藥用鋁瓶等。

? 原料藥常用外包材：主要作用為隔絕異物，粉層等，主要有鋁箔袋、紙板桶、橡膠桶等。

化學(xué)原料藥常用包裝材質(zhì)特點：

? 玻璃：玻璃具有能防潮、易密封、透明和化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定等優(yōu)點，但玻璃也有許多缺點，如較重、易碎，還可因受到水溶液的侵蝕而釋放出堿性物質(zhì)和不溶性脫片。一般為硬質(zhì)中性玻璃，在盛裝遇光易變質(zhì)的藥品時，應(yīng)選用棕色玻璃制成的容器。

? 塑料：塑料具有包裝牢固、容易封口、色澤鮮艷、透明美觀、重量輕、攜帶方便、價格低廉等優(yōu)點。但是由于塑料在生產(chǎn)中常加入附加劑，如增塑劑、穩(wěn)定劑等，這些附加劑直接與藥品接觸可能與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，以致藥品質(zhì)量發(fā)生變化。塑料還具有透氣透光、易吸附等缺點，這些缺點均可加速藥品氧化變質(zhì)的速度，引起藥品變質(zhì)。

? 紙制品：紙制品的來源廣泛、成本較低、刷上防潮涂料后具有一定的防潮性能，包裝體積可按需要而制造，具有回收使用的價值，是當(dāng)今使用最廣泛的包裝材料之一。缺點：強(qiáng)度低、易變形。

?金屬：常用的是黑鐵皮、鍍鋅鐵皮、馬口鐵、鋁箔等。該類包裝耐壓、密封、性能好，但是成本比較高。

? 木材：具有耐壓性能，是常用的外包裝材料，由于消耗森林資源，逐步被紙及塑料等材料代替。

? 復(fù)合材料：復(fù)合材料是包裝材料中的新秀，是用塑料、紙、鋁箔等進(jìn)行多層復(fù)合而制成的包裝材料。常用的有紙-塑復(fù)合材料、鋁箔-聚乙烯復(fù)合材料、鋁箔-聚酯乙烯、聚四氟乙烯等。這些復(fù)合材料具有良好的機(jī)械強(qiáng)度、耐生物腐蝕性能、保持真空性能及抗壓性能等。

根據(jù)原料藥化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性情況，包材選擇常規(guī)如下：

20220113-原料藥包裝貯藏選擇研發(fā)思路-4

根據(jù)原料藥化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性情況，包裝方式常規(guī)如下：

? 原料藥包材的選擇：需要根據(jù)原料藥的化學(xué)性質(zhì)、包裝的安全性、以及該包裝條件下能否保障原料藥的穩(wěn)定性綜合確定最終的包材。對于對濕度敏感原料藥一般會加裝干燥劑，對氧或二氧化碳等氣體敏感的原料藥會進(jìn)行充氮或其他惰性氣體處理，對光敏感的原料藥不建議使用透光材料等。

制劑品種包材的選擇要結(jié)合本身化學(xué)性質(zhì)，制劑劑型、包裝材料的性能、包材相容性等方面，原料藥品種發(fā)生包材相容性問題的可能性較低，更多的還是要考慮自身穩(wěn)定性情況及包材性能，量體裁衣，確定最終包裝形式。

4、原料藥貯藏條件選擇

原料藥貯藏的選擇需要根據(jù)實際樣品的吸濕性、是否易被氧化，光穩(wěn)定性情況，長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以及各國藥典貯藏條件綜合確定最終的注冊條件，對于化學(xué)仿制藥而言，其貯藏條件可通過前期調(diào)研獲取相關(guān)信息，最主要的還是要結(jié)合其本身穩(wěn)定性情況。

中國藥典對于貯藏名詞術(shù)語的解釋：

各國藥典對于貯藏名詞術(shù)語的解釋：

標(biāo)準(zhǔn)溫度*：指當(dāng)結(jié)果不一致時，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)溫度下進(jìn)行試驗來判定最終結(jié)果

示例（Avibactam）

1、文獻(xiàn)解讀1

EMA Assessment report

性狀描述：阿維巴坦鈉為白色至淡黃色無水吸濕結(jié)晶性粉末，易溶于水。

包裝方式為：

? 包裝（第一層）：活性物質(zhì)裝入滅菌LDPD袋（我們認(rèn)為是聚酯/低密度聚乙烯藥用復(fù)合膜、袋（PET/LDPE）），充氮；提供一個無菌屏障；（未明確是扎口還是封口）。

? 中層包裝（第二層）：第一層袋裝入鋁塑復(fù)合膜袋（我們認(rèn)為是聚酯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜、袋或尼龍/鋁/聚乙烯干燥膜藥用復(fù)合膜、袋），充氮；提供了一個氣體、水分和光線的屏障；（未明確是扎口還是封口）。

? 外包裝：兩個密封袋（系指內(nèi)包裝與中層包裝），然后封閉在第三層外部袋；僅僅用于一般處理保護(hù)；（明確了內(nèi)包裝、中層包裝與外包裝均為密封保存）。

穩(wěn)定性考察結(jié)果：阿維巴坦鈉采用商業(yè)化包裝在5℃、25℃/RH60%條件下放置36個月；在40℃/RH75%條件下放置6個月，對含量、有機(jī)雜質(zhì)（包括對映體）、水分、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素和多晶型進(jìn)行考察。對本品進(jìn)行光穩(wěn)定性測試，結(jié)果為阿維巴坦鈉對光照不敏感。

穩(wěn)定性結(jié)果表明，提議的供應(yīng)商生產(chǎn)的活性物質(zhì)足夠穩(wěn)定。

穩(wěn)定性結(jié)果證明在建議的容器中儲存在 25°C 或以下時建議的重新測試期為 36 個月。

穩(wěn)定性結(jié)果表明，阿維巴坦鈉在商業(yè)化包裝條件下足夠穩(wěn)定。穩(wěn)定性結(jié)果證明，在25°C或以下條件下保存，建議復(fù)試期為36個月。

2、文獻(xiàn)解讀2

FDA Chemistry Review