從3案例看新藥開發(fā)：概念驗(yàn)證OR產(chǎn)品轉(zhuǎn)化？

 

　　上世紀(jì)60年代初，控制、飛行技術(shù)遠(yuǎn)不如現(xiàn)在，據(jù)說(shuō)阿波羅11號(hào)登錄控制系統(tǒng)計(jì)算能力不如現(xiàn)在的手機(jī)，但高度集中的努力實(shí)現(xiàn)了人類的夢(mèng)想。而MH370只要發(fā)現(xiàn)一絲蛛絲馬跡，找到整個(gè)飛機(jī)的可能性就很大，但這個(gè)最初線索一直沒(méi)有找到。

 

　　登月和尋找MH370都是高度復(fù)雜的工作，但需要不同的策略。那么，作為世界上最復(fù)雜工作之一的新藥開發(fā)，應(yīng)該采用更像登月的策略，還是更像尋找MH370的策略？這個(gè)問(wèn)題和先有雞還是先有蛋、人之初性本善還是性本惡這樣問(wèn)題一樣，反映了提問(wèn)者對(duì)一個(gè)復(fù)雜過(guò)程的簡(jiǎn)單化理解。

 

　　更具有指導(dǎo)意義的提問(wèn)是——雞/蛋循環(huán)是如何演化來(lái)的、人的復(fù)雜天性在哪些后天環(huán)境中表現(xiàn)為善惡。新藥開發(fā)的概念驗(yàn)證線索與尋找MH370類似，把線索變成最后產(chǎn)品則需要登月的鍥而不舍和高強(qiáng)度投入。

 

　　真正的優(yōu)質(zhì)概念驗(yàn)證發(fā)生率很低，而且隨機(jī)性很強(qiáng)。這與尋找MH370類似，很難預(yù)測(cè)或者計(jì)劃?，F(xiàn)在最好的策略也與尋找MH370一樣要多元化。宏觀策略上，大分子、小分子、蛋白、RNA、基因療法、細(xì)胞療法都要嘗試。具體到每個(gè)領(lǐng)域，如抗腫瘤，細(xì)胞毒、靶向療法、免疫療法、表觀基因，要全面出擊。

 

　　一旦概念驗(yàn)證被實(shí)現(xiàn)，如何跟蹤這個(gè)新發(fā)現(xiàn)則與登月很相似，最有效組合資源、經(jīng)驗(yàn)最豐富的企業(yè)通常會(huì)勝出。概念驗(yàn)證通常是一個(gè)新機(jī)理研發(fā)的催化劑，而高強(qiáng)度投入是很多產(chǎn)品成功上市和實(shí)現(xiàn)全部?jī)r(jià)值的必經(jīng)之路。

 

 

　　比如最近比較熱門的CDK4/6抑制劑，其實(shí)已有20年的研發(fā)歷史。但是，在輝瑞2009年開始Ⅱ期臨床之前大家都持觀望態(tài)度，連一般投入也沒(méi)有，更不用說(shuō)高強(qiáng)度投入。

 

　　早期的CDK抑制劑選擇性不好，所以毒性很大，經(jīng)常不能達(dá)到治療劑量。去年第一個(gè)上市的Palbociclib早在2001年就由Park-Davis科學(xué)家合成，但被輝瑞收購(gòu)后并未得到及時(shí)開發(fā)。

 

　　2007年，UCLA的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Palbociclib對(duì)乳腺癌、尤其ER陽(yáng)性乳腺癌在體外十分有效，并發(fā)現(xiàn)與來(lái)曲唑聯(lián)用有協(xié)同作用。幾乎同時(shí)，有些基礎(chǔ)研究顯示一些乳腺癌完全依賴CDK4。

 

　　在這些因素下，輝瑞于2009年開始了Palbociclib的Ⅱ期臨床并證實(shí)其積極療效。這個(gè)結(jié)果大大加快了制藥工業(yè)對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的投入。Palbociclib去年首先上市，已經(jīng)成為輝瑞產(chǎn)品線里最重要的一個(gè)組成部分，上市一年多，上季度銷售額已達(dá)到4.3億美元。

 

　　諾華的ribociclib（LEE011）Ⅲ期臨床因療效優(yōu)異于今年5月被提前終止，有望今年上市。禮來(lái)的abemaciclib則直接從Ⅰ期跳進(jìn)Ⅲ期臨床，緊隨其后。

 

　　整個(gè)CDK4/6市場(chǎng)在五年之內(nèi)被瓜分完畢。

 

 

　　免疫療法是另一個(gè)例子。

 

　　利用自身免疫控制腫瘤是個(gè)有百年歷史的策略，但從細(xì)胞因子IL2到腫瘤疫苗Provenge，免疫療法一直療效有限、毒性顯著。甚至2011年第一個(gè)檢查點(diǎn)抑制劑Yervoy上市也未能激起制藥工業(yè)的廣泛興趣，因?yàn)楫?dāng)時(shí)多數(shù)人認(rèn)為免疫療法只在少數(shù)與免疫系統(tǒng)對(duì)抗激烈的腫瘤（如黑色素瘤）有一定前景。

 

　　2012年，ASCO年會(huì)上施貴寶首先公布了其PD-1抗體Opdivo在非小細(xì)胞肺癌的顯著效果，這表明檢查點(diǎn)抑制劑可能在更大范圍內(nèi)有效。

 

　　這成為現(xiàn)在免疫療法大潮的開始，制藥工業(yè)及其投資者在免疫療法的投入可謂前無(wú)古人。不僅大量免疫療法生物制藥公司頻繁IPO，默沙東、施貴寶、羅氏等大藥廠都有近百個(gè)免疫療法臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。自2012年施貴寶ASCO肺癌報(bào)告后，短短4年已有2個(gè)PD-1、1個(gè)PD-L1抑制劑被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌、淋巴癌，并在多種其它實(shí)體瘤、血液腫瘤顯示療效。免疫療法組合更是美國(guó)腫瘤登月計(jì)劃的核心，也是大藥廠兵家必爭(zhēng)之地。

 

 

　　諾華的心衰藥物Entresto則從另一個(gè)角度詮釋了高強(qiáng)度投入的重要性。

 

　　Entresto是血管緊張素Ⅱ抑制劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑AHU-377的復(fù)方組合。在一個(gè)叫做PARADIGM-HF的Ⅲ期臨床中，與標(biāo)準(zhǔn)療法依那普利相比，Entresto降低20%的心臟病死亡率，試驗(yàn)被提前終止。

 

　　這是20年來(lái)首個(gè)心衰新藥，而且目前不存在任何競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

 

　　但是，諾華為了增強(qiáng)醫(yī)生使用信心、把適應(yīng)癥擴(kuò)大到心衰各種亞型、在所有相關(guān)領(lǐng)域?yàn)槲磥?lái)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手設(shè)置壁壘（現(xiàn)在新藥上市需與標(biāo)準(zhǔn)療法比較），今年5月，諾華宣布將開始一個(gè)叫做FortiHFy的項(xiàng)目，將在未來(lái)五年內(nèi)完成40個(gè)Entresto的臨床試驗(yàn)。

 

　　這是新藥開發(fā)史上聞所未聞的事情。

 

 

　　尋找概念驗(yàn)證和把概念轉(zhuǎn)化成可以幫助病人的產(chǎn)品都很重要、都很困難，不同企業(yè)側(cè)重點(diǎn)不同、優(yōu)勢(shì)不同。尋找概念驗(yàn)證方面，小的生物技術(shù)公司因?yàn)榧夹g(shù)先進(jìn)并對(duì)技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)承受力較高所以占有一定優(yōu)勢(shì)。而大藥廠則臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富、與藥監(jiān)部門溝通順暢、經(jīng)濟(jì)實(shí)力雄厚、宏觀設(shè)施全面，所以在高效率轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品方面優(yōu)勢(shì)明顯。這組成了現(xiàn)在多姿多彩的新藥研發(fā)生態(tài)系統(tǒng)。（本報(bào)特約美中藥源專欄）