現(xiàn)代社會，每個人都生活中重重壓力之下，我們都深知“壓力山大”會損害身體健康，使炎癥性疾病“雪上加霜”。然而，壓力是如何降低機體對疾病的抵抗能力，造成疾病惡化的呢？壓力與炎癥又是什么關系呢？應激環(huán)境下，體內(nèi)會分泌皮質(zhì)醇和腎上腺等激素，這些激素本應減弱炎癥反應，為何重壓之下，炎癥反而加重了呢？這些現(xiàn)象，科學家們?nèi)噪y以解釋。
6月30日，美國耶魯大學醫(yī)學院的Andrew Wang課題組在《Cell》在線發(fā)表題為Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models的研究論文。研究揭示了小鼠在壓力條件下白介素6（IL-6）的起源與功能。研究發(fā)現(xiàn)在應激反應時，棕色脂肪細胞產(chǎn)生大量IL-6引發(fā)炎癥，IL-6還與自身免疫性疾病、癌癥、肥胖癥、糖尿病、抑郁癥和焦慮癥有關。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.054
具體來說，為了研究應激誘導的免疫介質(zhì)，作者使用小鼠應激模型，篩選了循環(huán)中的32種炎性細D胞因子和趨化因子。結(jié)果表明 ，IL-6是誘導作用最強的細胞因子，且可介導持久的應激生理效應（圖D）。
IL-6由多種細胞類型產(chǎn)生，包括造血細胞、心肌細胞、內(nèi)皮細胞和脂肪細胞。那么壓力條件下，增加的IL-6是由何種細胞產(chǎn)生的呢？
為了確定IL-6的來源，作者利用IL-6缺陷鼠進行混合骨髓嵌合體研究，發(fā)現(xiàn)應激誘導的IL-6不是由輻射敏感細胞產(chǎn)生的。之后，作者使用出血模型對多種組織進行IL-6誘導篩選，發(fā)現(xiàn)IL-6由棕色脂肪細胞分泌（圖D）。
棕色脂肪組織（BAT）在能量代謝和體溫調(diào)控中發(fā)揮重要作用，外周受交感神經(jīng)的直接支配。作者推測IL-6是通過β-腎上腺素能信號誘導的。為了測試應激誘導的IL-6是否依賴交感神經(jīng)元，使用6-羥基多巴胺(6-OHDA)阻斷BAT交感神經(jīng)，而不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。結(jié)果表明，6-OHDA處理后應激誘導的IL-6顯著減弱 (圖D)，并且是β-腎上腺素能受體3（Adrb3）依賴性的(圖E)。
考慮到應激時可以產(chǎn)生大量的IL-6，作者推測IL-6對應激生理有協(xié)同作用。使用間接量熱法，作者檢測到阻斷IL-6信號，可使小鼠的總能量消耗顯著變化(圖A)。并且，IL-6在應激過程中會誘導肝臟糖異生，從而增加體內(nèi)的葡萄糖的生成。
在隨后的實驗中，作者發(fā)現(xiàn)， IL-6可增加內(nèi)毒素（LPS）炎癥模型鼠的死亡率，降低機體對LPS誘導的炎癥的適應性。相反，通過藥物抑制IL-6，可以抑制小鼠的炎癥反應，緩解抑郁癥狀等。
總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪接接受壓力信號后，會以Adrb3依賴性方式分泌大量的IL-6，IL-6可通過肝臟糖異生介導血糖升高，從而協(xié)助機體作出“戰(zhàn)斗或逃跑”反應，但也還會帶來炎癥等后果。
棕色脂肪細胞不僅能“燃燒你的卡路里”， 發(fā)揮減肥的功效，還可以調(diào)節(jié)體溫。但在壓力環(huán)境下，這種脂肪細胞也能加劇機體炎癥。針對棕色脂肪細胞和IL-6的藥物，將有助于提高我們承受壓力的能力和多種疾病的治療。
參考資料：
[1] Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models
110102000668（1）號