備受期盼的改良藥技術(shù)指南來了！6月底，CDE發(fā)布了《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱“技術(shù)指導原則”）。
此前，我國尚無明確的技術(shù)指導原則闡述化藥改良新藥應(yīng)具備的臨床優(yōu)勢，以及如何通過臨床試驗證明其臨床優(yōu)勢。“技術(shù)指導原則”將盤活一批卡在“技術(shù)關(guān)”上的改良藥項目，改良型新藥的春天終于到來！
立項方向
三大臨床優(yōu)勢PK
根據(jù)《化學藥品注冊分類及申報資料要求（征求意見稿）》，境內(nèi)外均未上市的改良型新藥屬于新2類（再細分為2.1、2.2、2.3、2.4四類），境外上市的改良型藥品屬于5.1類。
無論新2類還是5.1類，改良型藥品都被要求有明顯臨床優(yōu)勢，是關(guān)鍵條件。而根據(jù)“技術(shù)指導原則”，是否有臨床優(yōu)勢，要“開展臨床研究，通常在臨床試驗中對臨床優(yōu)勢進行概念驗證，并最終確證”。
“技術(shù)指導原則”將臨床優(yōu)勢分為有效性優(yōu)勢、安全性優(yōu)勢和依從性優(yōu)勢三類。那么，哪些將成為立項的熱點呢？
光學異構(gòu)體、成酯、成鹽，酸根、堿基或金屬元素，或非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物）都歸入2.1類改良藥。對于此類改良藥，預(yù)計提升安全性方面的熱度較高，手性藥物研發(fā)可能重新興起。對于此類改良藥而言，需要考慮：是否增加新的不可接受的不良反應(yīng)，在替代終點上是否降低療效等。
新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑改良藥為2.2類，預(yù)計提高依從性（特別是方便老年、兒童等特殊患者服用）的研發(fā)熱度較高。此外，通過替換或去除不良反應(yīng)明確的輔料的項目，熱度也會較高。
新復(fù)方改良藥的2.3類，預(yù)計指南中不同機制的一線用藥復(fù)方制劑的立項熱度較高，利好進口改良藥。
2.4類為新適應(yīng)癥改良藥，涉及有效性標的，預(yù)計兒科適應(yīng)癥熱度較高。
以有效性為主要目標的改良型新藥，不能接受等效或非劣的設(shè)計與結(jié)果，需要做非臨床藥效學模型等早期探索性試驗，以及隨機、與境內(nèi)已上市藥品陽性對照、優(yōu)效設(shè)計的Ⅲ期確證性試驗，整體項目成本較高。雖然無論哪個注冊分類都可以以有效性作為立項依據(jù)，但鑒于其失敗的風險太高，以藥品注冊上市為目標的臨床研究預(yù)計不會首選考慮優(yōu)效。
安全性優(yōu)效和依從性優(yōu)效都可以接受有效性為非劣的研究設(shè)計。從成本角度考慮，能夠接受有效性和安全性的非劣的依從性改良型新藥預(yù)計會有更多企業(yè)愿意投入。
“銷售賬”
價格彈性空間多大
一個改良型新藥項目是否值得投入，在理清立項方向之后，還要算一算“銷售賬”——改良型新藥的價格壓力到底有多大？是否值得高額的臨床研究成本投入？
差比價空間
價格可以參考已上市同通用名產(chǎn)品的價格，并考慮藥品差比價。十年前制定的《藥品差比價規(guī)則》（發(fā)改價格〔2011〕2452號）中，顆粒劑是片劑的1.2倍，干混懸劑則是顆粒劑的1.1倍，定價的彈性度大大降低。
不過，該文件中沒有涉及的內(nèi)容就有比較大的價格彈性。比如改變給藥途徑轉(zhuǎn)化后之間的差比價規(guī)則，以及普通片劑和緩釋劑之間的差比價，有較大的價格空間。
兒科藥預(yù)計空間較大。供小兒使用的，有望單列掛網(wǎng)代表品計算差值，但是仍有可能逃不過進入帶量采購這個關(guān)口。
如果改良藥的創(chuàng)新值得被鼓勵，那么相關(guān)的定價應(yīng)該有新的法規(guī)去支持。既然分類區(qū)分了三種不同目的改良路徑，那么是否對于以有效性為目標的產(chǎn)品，在定價政策上會有所傾斜呢？否則大量改良型的項目都是會選擇最容易上市的、提高依從性的方向進行設(shè)計。
醫(yī)保談判壓力
與被改良的已上市藥品目標適應(yīng)癥相同的有效性改良新藥以及優(yōu)化具有明確不良反應(yīng)的API結(jié)構(gòu)改良新藥，預(yù)計未來要面臨的壓力主要來自醫(yī)保談判。
醫(yī)保談判的價格壓力，并非源于已上市的被改藥品，而是同機理同靶點（不同結(jié)構(gòu)）的產(chǎn)品。如果同機理同靶點（不同結(jié)構(gòu)）的產(chǎn)品目標適應(yīng)癥相同，銷售規(guī)模更大，并且價格偏低，那么這種改良藥就沒有藥物經(jīng)濟學數(shù)據(jù)支撐更高定價。這類項目投入高、風險也高。
這類項目主要涉及自帶量采購后同類作用機制/靶點的藥物價格已經(jīng)非常低的適應(yīng)癥，例如高血壓、糖尿病、降血脂類藥物。如果改良藥并沒有突破性的優(yōu)勢，醫(yī)保采購方應(yīng)該會選擇價格更低的方案。
實際上，觀察兩個已上市成分的復(fù)方制劑的價格可知，固定劑量的復(fù)方制劑的定價是低于兩個單方制劑的總和。這意味著依從性的簡便，同樣也意味著經(jīng)濟性的簡便：輔料用少了，價格下降了，醫(yī)保支付減少了，醫(yī)保支付方才有動力購買。
因此，改良藥立項之前不妨換位思考，作為醫(yī)保購買方，怎樣的改良藥才是醫(yī)保支付方愿意選擇購買的。如果醫(yī)保支付方覺得改良藥對原有的上市藥的臨床優(yōu)效值不足以提價時，醫(yī)保支付方可能會選擇療效、依從性和價格最優(yōu)的同類藥物取代。
來源：醫(yī)藥網(wǎng)
來源：醫(yī)藥網(wǎng)
110102000668（1）號