前不久，諾誠健華發(fā)布了2020年度中期業(yè)績報告，介紹了公司重要品種推進進度及部分在研項目，其中的SHP2靶點抑制劑格外吸睛。其SHP2為強效口服變構(gòu)抑制劑，代號為ICP-189，適應(yīng)癥擬用于實體瘤的治療，并可用作單藥療法及/或結(jié)合其他抗腫瘤藥的聯(lián)合療法，計劃2021年下半年向NMPA提交IND申請。
由以上信息不難反推，SHP2抑制劑這個品種的臨床前藥學(xué)、藥效藥代、毒理毒代等試驗應(yīng)該已經(jīng)完成了大部分內(nèi)容。那么，SHP2這個靶點、通路及其抑制劑到底有哪些特點呢？創(chuàng)新型企業(yè)為何會選中這個靶點呢？
圖1.1 諾誠健華藥品研發(fā)pipeline
（圖片源：諾誠健華醫(yī)藥有限公司-截至二零二零年六月三十日止六個月中期業(yè)績公告）
1. SHP2靶點結(jié)構(gòu)特點
通過文獻查詢，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是哺乳動物信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵控制元件，其生物學(xué)功能的偏差會引起機體調(diào)控紊亂而導(dǎo)致癌癥、糖尿病、自身免疫性疾病等多種疾病的發(fā)生。其中，含Src 同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2），是目前PTP家族中唯一被證實的原癌蛋白。
圖2.1 SHP2結(jié)構(gòu)及激活過程
（圖片源：Acta Pharmaceutica Sinica B https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010）
2. SHP2信號通路特點
SHP2被認為是一個理想的癌癥干預(yù)靶標，主要表現(xiàn)在3個方面：首先，SHP2是多條激活RAS信號通路的共有節(jié)點，激活RAS對癌細胞的生長和存活都非常重要，幾乎所有的RTK通過激活SHP2來啟動RAS信號通路，因此一個合適的SHP2抑制劑可以對不同的RTK基因突變“一網(wǎng)打盡”，有潛力成為廣譜抗癌藥物。
圖3.1 SHP2靶點在腫瘤過程中的多種作用
（圖片源：Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595）
其次，由于蛋白酪氨酸激酶（PTK）與SHP2信號通路的重疊，SHP2抑制劑可以與激酶抑制劑聯(lián)用對相互連接的信號通路進行雙重抑制，這種組合療法比單一療法更有效，既不易產(chǎn)生耐藥性，又能逆轉(zhuǎn)PTK抑制劑的獲得性耐藥性；最后，SHP2還參與程序細胞死亡檢查點PD-1/PD-L1的信號通路，調(diào)節(jié)T細胞的活性。
圖3.2 T細胞中SHP2調(diào)控的信號通路
（圖片源：Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595）
3. SHP2抑制劑開發(fā)統(tǒng)計
目前，全球SHP2抑制劑尚無產(chǎn)品上市，進入臨床階段開發(fā)的品種極少。除此次諾誠健華披露的ICP-189外，進入臨床階段的SHP2抑制劑還有Revolution Medicines/賽諾菲共同研發(fā)RMC-4630（I/II期）、Relay Therapeutics公司開發(fā)的RLY-1971（I期），以及國內(nèi)藥企北京加科思開發(fā)的JAB-3068（IIa期）、JAB-3312（I期）。這里著重介紹下同為國內(nèi)藥企加科思的兩個SHP2抑制劑產(chǎn)品。
JAB-3068為北京加科思第一個自主研發(fā)的原創(chuàng)新藥SHP2抑制劑，當(dāng)前已獲得多種實體瘤的IIa期臨床研究批件并獲得美國FDA用于食道癌治療的孤兒藥認定。其中，于中國開展的臨床試驗，單藥用于食管鱗癌/頭頸鱗癌/非小細胞肺癌已經(jīng)入到II期階段，與PD-1抗體聯(lián)用處于申報臨床狀態(tài)。
而另一個品種JAB-3312，為加科思自主設(shè)計開發(fā)、具有全球知識產(chǎn)權(quán)的小分子口服抗腫瘤藥物，已獲得美國FDA和中國NMPA新藥臨床許可，單藥用于實體瘤的臨床試驗已進入I期。
圖4.1 北京加科思SHP2臨床階段項目
（圖片源：http://www.jacobiopharma.com/）
4.小結(jié)
綜上，不難看出，SHP2為腫瘤領(lǐng)域非常新的靶點，全球?qū)τ谄湟种苿┑拈_發(fā)也是數(shù)量極少。從靶點來看，其相關(guān)于重要信號通路，成藥的可能性還是很大的；而對于抑制劑的開發(fā)，國內(nèi)加科思更為領(lǐng)先，且有兩款藥物在臨床，整體靠前。再回頭看諾成健華的品種管線，其創(chuàng)新質(zhì)量非常高，布局思路非常清晰，老靶點做的極少，未來期望值很高。
參考來源：
1.《諾誠健華醫(yī)藥有限公司-截至二零二零年六月三十日止六個月中期業(yè)績公告》
2.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制劑的研究進展.藥學(xué)進展
3.Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595
4.Acta Pharmaceutica Sinica B.https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010
5.Journal of Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2020.06.002
6.Cellular Signalling. doi:10.1016/j.cellsig.2007.10.002
7.Seminars in Cell & Developmental Biology. doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.09.013
8.Pharmaproject Date
110102000668（1）號