吉利德口服FXR激動劑GS-9764治療原發(fā)性硬化性膽管炎

 

　　2018年AASLD年會（第69屆）近日在美國舊金山召開。此次會議上，吉利德（Gilead）公布了肝病新藥GS-9674治療原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的II期臨床數(shù)據(jù)。GS-9674是一種選擇性非甾體法尼酯X受體（FXR）激動劑，數(shù)據(jù)顯示，該藥顯著改善了患者的肝臟生化和膽汁淤積的標志物。

 

　　該研究是一項雙盲、安慰劑對照II期研究，共入組了52例肥肝硬化PSC患者。研究中，患者隨機分配接受GS-9674 100mg（n=22）、GS-9674 20mg（n=20）或安慰劑（n=10），每日口服一次，持續(xù)治療12周。

 

　　治療12周后，GS-9674 100mg治療組患者在肝臟生化測試中表現(xiàn)出顯著改善，血清堿性磷酸酶（ALP）下降的中位數(shù)為20.5%（安慰劑增加3.4%，p=0.029）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GCT）下降的中位數(shù)為30.3%（安慰劑組增加1.1%，p<0.001）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）下降的中位數(shù)為49.4%（安慰劑組下降12.9%，p=0.009）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）下降的中位數(shù)為42.3%（安慰劑組下降10.8%，p=0.019）。膽汁酸合成中間體C4血清水平方面，與安慰劑組相比，GS-9674 2個劑量組均均下降（100mg組為-23.2%，p=0.21；30mg組為-30.5%，p=0.024）。血清膽汁酸水平方面，100mg劑量組下降的幅度最大。

 

　　該研究中，GS-9674的耐受性良好，2級或3級瘙癢的發(fā)生率低于安慰劑（100mg組13.6%，30mg組20%，安慰劑組40%），血脂無明顯升高。因不良事件中斷治療方面，GS-9674 100mg組發(fā)生3例（15%），其中1例是因為瘙癢，安慰劑組發(fā)生1例（10%）。

 

　　在入組II期研究的患者中開展的一項健康相關(guān)患者報告結(jié)果（PRO）單獨分析顯示，在伴有瘙癢戶疲勞的PSC患者中，PRO評分表現(xiàn)顯著損害。在該評估中，與安慰劑組相比，GS-9674 100mg組在原發(fā)性膽汁性膽管炎-40（PBC-40）情緒評分方面顯著改善（p=0.04）。

 

　　該研究的報告者、奧地利維也納醫(yī)科大學胃腸病學和肝病學系主任Michael Trauner表示，PSC患者群體迫切需要有效和耐受的治療選擇。就肝臟生化、膽汁酸穩(wěn)態(tài)標志物和患者報告的結(jié)果而言，這些II期臨床結(jié)果非常令人鼓舞。我們期待著進一步調(diào)查GS-9674的安全性和療效。

 

　　GS-9674：口服選擇性FXR激動劑，開發(fā)治療多種肝病

 

　　PSC是一種罕見的慢性肝臟疾病，導致從肝臟引流膽汁的管道網(wǎng)絡（膽管）隨時間推移發(fā)生炎癥和疤痕。PSC患者膽管的漸進性損傷可導致肝硬化、肝衰竭和膽管癌。該病常見的癥狀包括疲勞、瘙癢和腹部不適，可嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前，還沒有獲批治療PSC的藥物。

 

　　GS-9674是一種選擇性非甾體法尼酯X受體（FXR）激動劑。FXR是一種在胃腸道和肝臟中高度表達的核激素受體，是膽汁酸合成的主要調(diào)節(jié)因子，在糖、脂代謝中起著重要作用。目前，GS-9674正開發(fā)用于治療PSC、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的晚期纖維化。NASH是一種慢性和進行性肝病，其特征是肝臟中的脂肪聚集和炎癥，可導致肝臟瘢痕或纖維化。