梁子才教授在現(xiàn)場作報告
01
小核酸藥物面臨重大戰(zhàn)略機遇期
近來有兩則新聞可謂石破天驚，引發(fā)業(yè)內(nèi)對小核酸藥物的關(guān)注。
新聞一是諾華注資近一百億美元，把一個小公司（The Medicines Company）收入囊中；新聞二是黑石集團20億美元重倉進入Alnylam。
這兩則新聞都和Inclisiran這個藥有關(guān)，它是一個小核酸藥物，用于降血脂。該藥第一針和第二針的給藥間隔為三個月，隨后每一針的給藥間隔長達六個月。這一超長效藥物在降血脂領(lǐng)域乃至慢病治療領(lǐng)域均可能具有顛覆性的意義。
小核酸藥物主要有兩類：siRNA和反義核酸。小分子和抗體都是作用于蛋白質(zhì)層面。而這兩類小核酸藥物的作用機制跟小分子和抗體都不相同，它不靶向蛋白質(zhì)，而是作用于蛋白質(zhì)的裝配線mRNA層面。
從1987年反義寡核苷酸研發(fā)公司Ionis創(chuàng)立至今，小核酸藥物已走過30年的長征。30年里，小核酸藥物幾經(jīng)生生死死，浴火重生直到今天柳暗花明。小核酸藥物目前已有7個反義核酸藥物獲批，3個siRNA獲批。
小核酸作為一個制藥平臺技術(shù)的發(fā)展，與抗體產(chǎn)業(yè)的發(fā)展有很多相似之處。很多人圍觀了抗體藥物從2001年起步到現(xiàn)在如日中天，這幾年也有很多人投身其中。
如果把小核酸藥物對標(biāo)到抗體藥物發(fā)展進程中，目前的判斷是正處于抗體藥物2001年的產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平（紅圈位置）：關(guān)鍵技術(shù)已經(jīng)突破和重磅品種開始出現(xiàn)，產(chǎn)業(yè)上即將進入爆發(fā)性發(fā)展時期。
鑒于小核酸藥物的諸多優(yōu)勢，未來十年小核酸藥物很可能后來居上，形成千億美元規(guī)模的市場。這也是為什么小核酸藥物會成為全球制藥產(chǎn)業(yè)的兵家必爭之地。
小核酸藥物是中國在創(chuàng)新藥物方面形成局部優(yōu)勢最可能的一個突破口。能不能實現(xiàn)突破？要靠我們的共同努力。
創(chuàng)新藥的格局從原來只有小分子演變成現(xiàn)在，在最暢銷的十個藥中，小分子與抗體各占半壁江山。預(yù)計再經(jīng)過十幾年的發(fā)展，創(chuàng)新藥的格局可能會呈現(xiàn)小分子、抗體和小核酸三足鼎立的局面。小核酸藥物即將引發(fā)現(xiàn)代制藥的第三次浪潮。
02
小核酸藥物—現(xiàn)代制藥的第三次浪潮
為什么小核酸藥物會成為現(xiàn)代制藥的第三次浪潮？因為小核酸藥物具備很多小分子藥物和抗體藥物不具備的優(yōu)勢。首先，小核酸藥物的靶點豐富使之潛力巨大。目前已知的靶基因有2000多個，但真正能成藥的靶點只有400-500個。
而對于小核酸，因為它攻擊在mRNA層面，而不同靶基因的mRNA除序列不同外在可攻擊性質(zhì)上非常相似，因此小核酸藥物的靶點非常豐富，可治療的疾病譜范圍也非常廣。其次，小核酸藥物的機制具有顛覆性。小核酸藥物將使許多疾病由不可治成為可治，從短效到長效和超長效。
剛才講到inclisiran每半年給一針，這還不是小核酸藥最長的藥效。從技術(shù)的角度，一年一針，是很可能實現(xiàn)的。這會帶來一大批慢病治療模式的革命。再次，是小核酸藥物具有數(shù)字設(shè)計優(yōu)勢。
小核酸藥物的數(shù)字化設(shè)計是小核酸藥物優(yōu)于以往任何藥物開發(fā)的重要優(yōu)勢。這使小核酸藥物的研發(fā)大大快于其他種類的藥物的研發(fā)。
同時，也是人們常常忽略的，是小核酸藥物研發(fā)的和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)雄厚，使其他任何類別的藥物無法比擬的。小核酸干擾技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)非常普遍，在實驗室的研究方法與臨床上的操作差異不大，遞送實現(xiàn)后，從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化相對容易。
這將保證小核酸藥物能后來居上。因為這些獨特的優(yōu)勢，小核酸藥物有望成為繼小分子和抗體藥物之后的第三次浪潮。
小核酸藥物領(lǐng)域已經(jīng)越過爆發(fā)性發(fā)展的起點，正在進入快速發(fā)展期。小核酸藥物進入快速發(fā)展期的四個信號是：
重磅炸彈藥物的出現(xiàn)（Spinraza突破20億美元）；
支撐整個行業(yè)領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)的出現(xiàn)（GalNac遞送技術(shù)）；
多個藥物成批地報批；
國際大公司普遍介入（諾華、阿斯利康、強生、羅氏、輝瑞、禮來、拜耳、百健、安進，等）。
03
小核酸制藥中國現(xiàn)狀
世界的情況，從1987年Ionis出現(xiàn)到現(xiàn)在正好是33年，現(xiàn)在大概有7個反義核酸，3個siRNA獲批。
中國最初的小核酸制藥產(chǎn)業(yè)起步于1998年，但瑞博是目前仍活躍的最早的小核酸藥物研發(fā)公司之一。2007年瑞博生物成立，然后蘇州圣諾成立，隨后十年中，中美瑞康等一批小核酸公司成立。中國現(xiàn)在有8個小核酸品種正在開展各期臨床試驗。
中國小核酸制藥產(chǎn)業(yè)起步比國外晚，但我們追得快。目前中國小核酸制藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀：
領(lǐng)軍企業(yè)開始出現(xiàn)（小核酸制藥-瑞博、圣諾；小核酸原料藥-吉瑪、銳博、合全、凱萊英）；
在若干技術(shù)上與世界先進并跑（如瑞博和圣諾的“遞送系統(tǒng)”）；
有一批小核酸藥在各期臨床和臨床前階段中。但到目前，中國大制藥企業(yè)對小核酸領(lǐng)域的參與度近乎為零。
04
瑞博生物—中國小核酸產(chǎn)業(yè)領(lǐng)軍企業(yè)
瑞博生物于2007年創(chuàng)立，已建立國際領(lǐng)先的小核酸技術(shù)研發(fā)能力、完備的小核酸藥物研發(fā)平臺和亞洲最大的小核酸藥物品種鏈，在亞洲首先實現(xiàn)了GalNac遞送技術(shù)突破。
瑞博實現(xiàn)了我國小核酸制藥多個零的突破。目前一個產(chǎn)品已經(jīng)進入Ⅲ期臨床，兩個產(chǎn)品進入Ⅱ期臨床，多個品種擬在一年到一年半時間內(nèi)申報臨床。
瑞博的適應(yīng)證覆蓋范圍很廣，這主要是由小核酸的特點決定的。小核酸作為一個技術(shù)平臺，適用于多種適應(yīng)證，包括眼病、代謝性疾病、腫瘤等。瑞博研發(fā)的三個重點方向包括：病毒病、代謝性疾病和血液病。
簡單介紹瑞博開發(fā)的三個小核酸藥：
第一個是一款治療高脂血癥的小核酸藥物，靶向PCSK9。一次9毫克每公斤體重皮下注射，可以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c），作用持續(xù)長達100天。這個數(shù)據(jù)是單次給藥的劑量，如果多次給藥，應(yīng)可以實現(xiàn)每6個月給一次補充劑量的超長效。
第二個藥，因為中國人群中甘油三酯高脂血癥的患者很多，所以我們開發(fā)了降低甘油三酯的小核酸藥物?？梢钥吹皆?.3毫克每公斤體重的劑量已經(jīng)能非常好地降低甘油三酯，但作用持續(xù)性不強。劑量為1毫克每公斤體重或3毫克每公斤體重，持續(xù)作用時間可以分別提高至80天和120天。小核酸藥物安全性非常好，毒理試驗已經(jīng)做到幾百毫克每公斤體重，仍具有非常好的耐受性?？梢灶A(yù)期我們可以實現(xiàn)更長的持續(xù)作用時間。
第三個藥是一款抗乙肝病毒的小核酸藥物。瑞博研發(fā)了將近10年，最近達到不錯的效果。第0天、7天、14天分別給藥后不再給藥，能完全抑制HBV表面抗原長達7個月。乙肝治療領(lǐng)域有很多小分子藥，能夠很好的抑制病毒的HBV-DNA，但能抑制乙肝表面抗原的藥物目前還沒有上市的品種，這就是為什們乙肝無法被治愈的原因。
在動物試驗中，我們的小核酸藥不僅能長時間抑制表面抗原，還觀察到60%的動物出現(xiàn)了表面抗原抗體。表面抗體的出現(xiàn)意味著機體對HBV的主動防御，這是實現(xiàn)功能性治愈最重要的標(biāo)志。中國是乙肝大國，實現(xiàn)乙肝的功能性治愈不僅僅帶來經(jīng)濟利益，還能實現(xiàn)巨大的社會效益。我們希望能跟HBV專業(yè)的制藥公司進行合作，共同實現(xiàn)這個目標(biāo)。
05
小結(jié)
小核酸藥物作為一個新的生物制藥技術(shù)平臺，現(xiàn)在已進入成熟階段，即將迎來快速發(fā)展。它已經(jīng)展示出一些顛覆性技術(shù)的特質(zhì)，尤其是可能會改變慢性病的治療理念和策略。
這一變化會帶來單克隆抗體式的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局重構(gòu)。今后十年、二十年都是核酸制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一個重大窗口期，我們希望跟大家合作，共創(chuàng)中國小核酸制藥產(chǎn)業(yè)的輝煌！
110102000668（1）號