江寧軍博士作大會報告
新藥研發(fā)現(xiàn)狀—研發(fā)產(chǎn)出率逐年下滑
縱觀全球，醫(yī)藥工業(yè)界面臨著研發(fā)產(chǎn)出率不斷下降的挑戰(zhàn)。平均每個創(chuàng)新藥物上市前的耗資已經(jīng)從2010前年的10億美金飆升至2018年的20億美金。雖然耗資不斷上升，但美國FDA批準的藥物數(shù)量卻逐年下降。而且，上市新藥的預期峰值銷售額，2018年與2010年相比，已經(jīng)減半。
新藥研發(fā)產(chǎn)出率逐年下滑，投資回報明顯降低。嚴酷的現(xiàn)實迫使醫(yī)藥工業(yè)界分析原因，醞釀改革。
新藥研發(fā)產(chǎn)出率下滑的原因
企業(yè)對早期研發(fā)項目的篩選更加嚴格。過去十年，早期項目的數(shù)量大幅下跌。據(jù)統(tǒng)計，2015-2017三年間的早期項目數(shù)量，較2009-2011三年間的早期項目數(shù)量減少了358個，且靶點及治療領(lǐng)域的集中度很高。
研發(fā)后期失敗的主要原因是缺乏在人體中的療效。數(shù)據(jù)顯示，在研發(fā)后期導致失敗的因素中，有效性占57%。
通過FDA快速通道獲批上市的藥物大多仍需上市后驗證其有效性，而驗證結(jié)果不容樂觀。
2008年-2012年間，其中15個經(jīng)由快速審評上市的藥物中，僅1個藥物在上市后臨床試驗中展現(xiàn)出OS（總生存期）獲益。其余藥物中，6個在上市后試驗中未能延長OS，8個OS獲益未知（未做上市后臨床試驗，或OS結(jié)果未作為主要/次要臨床終點匯報）。
藥企的創(chuàng)新模式存在一些問題
問題一：基礎科學轉(zhuǎn)化到治療人類疾病中的不確定性。
在動物模型上取得的療效會讓人們對候選藥物的臨床表現(xiàn)充滿期待，然而結(jié)果常常令人失望。
我曾在一家跨國藥企研究敗血癥治療藥物。敗血癥的病理生理過程為外侵的細菌、病毒攻擊人體時，體內(nèi)產(chǎn)生的大量炎癥因子（即炎癥因子風暴）在殺死了病毒、細菌的同時造成人體器官炎性損傷。因此我們給出抗炎治療的方案，用TNF（腫瘤壞死因子）抗體阻斷炎癥因子風暴。臨床前試驗中，用LPS（脂多糖）造模的小鼠出現(xiàn)全身性炎癥、多器官衰竭，血液中亦檢測出炎性指標，整體臨床表現(xiàn)與人體接近。當給模型小鼠注射TNF抗體后，小鼠大量存活。結(jié)果與預期一致，動物實驗結(jié)果驗證了我們的理論。
帶著這個激動的發(fā)現(xiàn)，我們開展了一個用TNF抗體治療敗血癥病人的全球二期臨床試驗。令人遺憾的是，臨床試驗的結(jié)果慘敗，不僅沒有證明TNF抗體有效，而且從絕對數(shù)量上看，接受TNF抗體的患者死亡人數(shù)比接受安慰劑的患者死亡人數(shù)還稍多。
這個臨床失敗的結(jié)果充分說明我們對人體疾病的生物學理解還遠遠不夠。由于人體生理、疾病形成和變化的復雜性，在動物模型中發(fā)現(xiàn)的作用不一定能準確預測在人體上的療效。
問題二：藥企聚焦于Me-too藥物，雖然風險低，但創(chuàng)新少。
問題三：過多聚焦在未經(jīng)驗證的與疾病相關(guān)的人類靶點。
對藥物靶點和疾病生物學之間的關(guān)系缺乏了解。藥企的任務不是去找靶點，而是在找到一個靶點后想辦法去證明它和疾病之間的關(guān)系，然后打斷兩者之間的關(guān)系，從而改變疾病的預后。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學助力新藥研發(fā)
轉(zhuǎn)化醫(yī)學是連接實驗室與臨床的紐帶，轉(zhuǎn)化醫(yī)學的介入為藥企扭轉(zhuǎn)低研發(fā)產(chǎn)出率這個不利局面提供了思路。藥物的可轉(zhuǎn)化性是創(chuàng)新藥物成功的前提，包括五個方面：
靶點和疾病發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系一定要清楚。
藥物的作用機制驗證（proofofmechanism）要做好。如果這個藥物需要在細胞內(nèi)產(chǎn)生作用，那么在早期臨床前試驗中，首先要看這個藥物能否進入到細胞。比如多數(shù)ADC（抗體偶聯(lián)物）藥物的抗腫瘤機制是需要抗體把這個偶聯(lián)物特異性的帶入腫瘤細胞，如果ADC與腫瘤細胞結(jié)合以后不被internalization（內(nèi)化），該藥物的作用機制有問題。
盡早研發(fā)生物標記物，以更好的預測藥物的療效和毒性。盡早開始準備伴隨診斷試劑研發(fā)。
從第一天起制定個性化用藥策略。根據(jù)疾病的亞型、分期、嚴重性和藥物遺傳學分類來選擇接受治療的最佳患者人群，為精準醫(yī)學打下基礎。
盡早做概念驗證（proofofconcept）臨床試驗，發(fā)現(xiàn)藥物在所選人群中的臨床療效，從而找到最合適的人群、適應癥和臨床試驗終點，同時將臨床試驗中的重要發(fā)現(xiàn)帶回實驗室以推進基礎科學的發(fā)展及藥物臨床研發(fā)（如理解耐藥機制，探索潛在合并用藥，拓展適應癥等）。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學融匯于新藥研發(fā)到臨床運用的整個流程，銜接了傳統(tǒng)藥物開發(fā)體系中的斷層，使藥物臨床研發(fā)更有效率。轉(zhuǎn)化醫(yī)學在藥物研發(fā)的不同階段助力新藥研發(fā)。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學在臨床前研究階段的應用包括：
創(chuàng)新的臨床前研究模型，包括：臨床疾病相關(guān)的動物模型（如耐藥，或攜帶特定致癌基因的PDx模型）；體外藥理及毒理模型。
在人體組織中進行嚴格的藥物靶點及作用機制驗證?？梢越Ⅲw外類器官培養(yǎng)(organoidculture)，可以在模擬的人體器官及腫瘤微環(huán)境中進行藥物研究。
生物標記物的研究探索和綜合運用，來指導臨床開發(fā)適應癥及聯(lián)合用藥方案的選擇?？梢酝ㄟ^生物信息學手段，了解生物標志物在泛腫瘤中的表達，以探索潛在對藥物敏感的腫瘤適應癥；或了解與之相關(guān)聯(lián)的其它生物標志物，以探索潛在聯(lián)合用藥方案
轉(zhuǎn)化醫(yī)學在臨床研究階段的應用包括：
在人體中快速且具有成本效益的概念驗證試驗
探索性“0”期臨床試驗是在臨床前研究和一期臨床試驗之間的一個小規(guī)模人體試驗，通過微量或短期給藥（無療效，無安全隱患劑量）來測定藥物在人體內(nèi)和靶點的結(jié)合及調(diào)節(jié)作用，盡早獲得人體內(nèi)藥效學和藥動學等相關(guān)的臨床藥理學數(shù)據(jù)，預測人體用藥劑量的幅度，并對藥物的潛在效果和開發(fā)成功的可能性進行初步的評估。“0”期臨床試驗有利于盡快淘汰無效的候選藥物，同時為進一步改善和優(yōu)化候選物提供了靈活性。
創(chuàng)新性臨床試驗方案設計
適應性設計（adaptivedesign）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學的重要部分，是指在保證試驗整體性和有效性的前提下，以前期試驗結(jié)果為基礎，調(diào)整后續(xù)方案，及時更正最初方案設計中的不合理之處。適應性設計應用十余年，已經(jīng)逐漸成熟。
適應性設計包含兩大類：
適應性設計是在臨床試驗過程中根據(jù)已拿到的試驗數(shù)據(jù)，對病人的入排標準，對病人的標本量，有時甚至對試驗終點進行調(diào)整，其目的是不要等到最后一天打開數(shù)據(jù)時才發(fā)現(xiàn)需要早做調(diào)整。任何臨床試驗中發(fā)生比較大的改變，都應該與監(jiān)管部門及時地溝通，針對適應性設計不斷探討，達成共識。
適應性設計要求前瞻性的可變動性的臨床試驗設計。臨床試驗設計之初就計劃好，如果出現(xiàn)什么樣的數(shù)據(jù)，那么下一步該怎么做。這樣能夠無縫銜接I期、II期和III期臨床試驗，從而節(jié)省大量的時間。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學要想更好地助力新藥研發(fā)，還有兩個方面亟待加強：
加強人群流行病學的研究，尤其是攜帶特定致癌基因突變的癌癥患者人群。現(xiàn)有的自然發(fā)病率和患病率大部分僅為估值，同時也缺乏嚴格的流行病監(jiān)測系統(tǒng)。在臨床上對試驗患者的監(jiān)控不足，而對患者用藥后的副作用的追蹤是非常重要的。
加強臨床科學家（MD，PhD）的培養(yǎng)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學需要具有藥物研發(fā)整體思維和轉(zhuǎn)化思維的人才，既懂臨床研發(fā)，又了解藥物作用機制。重點培養(yǎng)這方面的高級人才能夠更加順暢地聯(lián)系基礎研究與臨床開發(fā)，提高藥物研發(fā)的成功率。目前國內(nèi)尚缺乏一個系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學高級人才培養(yǎng)體系。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學的經(jīng)典范例
“BenchtoBedside”的轉(zhuǎn)化：生物標記物的重要作用
第一個范例是從實驗室到臨床轉(zhuǎn)化的優(yōu)秀范例，是吳一龍教授團隊在肺癌靶向治療臨床研究中取得的里程碑式的成就。
早在上世紀八十年代后期就有大量證據(jù)證實EGFR與腫瘤進展相關(guān)，九十年代阿斯利康發(fā)現(xiàn)新型EGFR-TKI（絡氨酸激酶抑制劑）吉非替尼（易瑞沙）。然后開展了吉非替尼治療肺癌的臨床試驗，2003年，吉非替尼因在化療失敗后的非小細胞肺癌中顯示出良好的客觀緩解率(ORR)而獲得FDA加速批準。然而，隨后的III期臨床試驗（ISEL研究）顯示雖然吉非替尼可以顯著提升ORR，但無法延長病人的總生存期，F(xiàn)DA也因此于2005年撤回批準，但對患者進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)亞洲女性不吸煙的患者獲益顯著。
吳一龍教授團隊做了大量的肺癌患者基因突變的遺傳流行病學研究，果然發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變在亞洲人、女性、非吸煙、腺癌中比例很高。吳教授領(lǐng)導了IPASS（IressaPan-AsiaStudy，易瑞沙泛亞洲研究），明確了EGFR基因突變是指導EGFR-TKI臨床使用的最重要的生物標記物，其研究成果于2009年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。這一研究震動肺癌研究學界，國際肺癌研究協(xié)會前主席特別撰文稱該研究是“肺癌研究史上堪稱里程碑式研究之一，建立了EGFR基因突變型肺癌的治療新標準”。
IPASS研究開啟了肺癌靶向治療的新篇章，也凸顯了生物標記物在轉(zhuǎn)化醫(yī)學里的重要作用。
“BedsidetoBench”的轉(zhuǎn)化：在實驗室中解決臨床問題
靶向蛋白酶PCSK9的降膽固醇藥的成功上市是一個從臨床轉(zhuǎn)化到實驗室，再通過實驗室轉(zhuǎn)化到臨床的非常優(yōu)秀的范例。
2003年，研究者在2個患有家族性高膽固醇血癥的法國家庭中發(fā)現(xiàn)了編碼PCSK9基因的獲得性功能性突變。隨后，美國的研究發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇的濃度和冠心病的發(fā)病率在帶有編碼PCSK9基因的失去功能性突變的美籍非裔人群中明顯較低。這兩項臨床研究提示PCSK9在膽固醇代謝中的重要調(diào)控作用。
這個臨床觀察迅速轉(zhuǎn)化為實驗室科學家們的研究方向?？茖W家們對PCSK9的功能進行了動物水平的臨床前驗證。2005年與2006年的遺傳流行病學基因組關(guān)聯(lián)研究的轉(zhuǎn)化驗證進一步證明了PCSK9在人體內(nèi)與膽固醇代謝以及與心血管疾病的風險相聯(lián)系。2009年，以PCSK9作為靶點的單克隆抗體藥物臨床前研究獲得成功，最后用于臨床試驗。2015年，安進和賽諾菲的PCSK9抑制劑同時上市。
PCSK9抑制劑從發(fā)現(xiàn)臨床現(xiàn)象，到實驗室科學家們的研究成果，再重新回到臨床治療患者，前后經(jīng)歷了10年的轉(zhuǎn)化歷程。隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學的持續(xù)發(fā)展，“BedsidetoBench”的應用也更加多樣，通過檢測臨床試驗中采集腫瘤樣本的生物標志物，可以進一步理解腫瘤耐藥機制，探索針對耐藥機制的下一代藥物研發(fā)及潛在的聯(lián)合治療方案等。
藥企積極建設轉(zhuǎn)化醫(yī)學的能力
藥品研發(fā)企業(yè)非常積極地建設轉(zhuǎn)化醫(yī)學的能力?；帢I(yè)的蘇州轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心在做兩件事。第一、對于疾病生物學明確的靶點，基石和很多的科學家進行合作，進行轉(zhuǎn)化研究。第二、對已上市的產(chǎn)品或者正在臨床試驗中的產(chǎn)品進行一些差異化的轉(zhuǎn)化研究。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學實現(xiàn)了精準治療的可能
轉(zhuǎn)化醫(yī)學通過對生物標記物的研究，使得精準治療能找到準確的患者（尤其是腫瘤患者），能夠在準確的時間、給準確的人群以準確的劑量、準確的治療。精準治療的效果確實非常好。此外，轉(zhuǎn)化醫(yī)學還可以通過臨床前模型和病人腫瘤樣本縱向分析鑒別耐藥機理，從而找到方法規(guī)避耐藥性，助力解決精準治療中的這一關(guān)鍵問題。
我們相信隨著中國的診斷研究不斷的發(fā)展、不斷的深化，會把更多的病人找出來，讓更多的患者獲益。
基石藥業(yè)國內(nèi)領(lǐng)先的精準治療產(chǎn)品管線
腫瘤驅(qū)動基因抑制劑：這類抑制劑的生物標記物與靶點相同，包括靶向RET、PDGFR、IDH1的抑制劑。
復雜生物機制調(diào)節(jié)劑：這類藥物的生物標記物與藥物靶點不一定等同，但是與靶點所在的信號通路相關(guān)。例如：靶向FGFR4的Fisogatinib，生物標記物是其配體FGF19的表達。
抗體偶聯(lián)物：抗體ADC也是通過抗體找到表達抗原比較多的腫瘤，也是一種精準治療。
結(jié)語
借力轉(zhuǎn)化醫(yī)學能夠提升新藥研發(fā)的醫(yī)學價值。轉(zhuǎn)化醫(yī)學急患者所需，提升產(chǎn)品特有的醫(yī)學價值，從而提升新藥的峰值銷售額。這部分目標為提升50%。
借力轉(zhuǎn)化醫(yī)學能夠提高新藥研發(fā)企業(yè)的運營效率。轉(zhuǎn)化醫(yī)學能夠幫助藥企縮短從藥靶的發(fā)現(xiàn)到獲批上市的時間，以及減少投資。這部分目標為效率提高25%。
借力轉(zhuǎn)化醫(yī)學能夠提升新藥研發(fā)的科學性，提高從藥靶的發(fā)現(xiàn)到獲批上市的成功率。這部分的目標為成功率從1.0%提高至1.5%；失敗率從99%降低至98.5%。這將是非常了不起的成績。
因此，借力轉(zhuǎn)化醫(yī)學將顯著提高新藥研發(fā)產(chǎn)出率，改善投資回報率。我們期望一塊錢的投資，能夠換來遠高于一塊錢的回報，從而持續(xù)的支持藥企不斷創(chuàng)新，為患者帶來變革性的藥物。
110102000668（1）號