01 COVID-19疫苗
截至目前，全球已有10多款COVID-19疫苗獲準(zhǔn)大規(guī)模接種，其中包括輝瑞/BioNTech、Moderna的mRNA疫苗、強(qiáng)生的單劑量疫苗JNJ-78436735以及Novavax的一種基于重組蛋白的疫苗NVX-CoV2373。
強(qiáng)生曾表示，該公司已經(jīng)在運(yùn)送疫苗，預(yù)計(jì)到今年年中將在美國供應(yīng)1億劑。此外美國還訂購了Novavax公司的1億劑疫苗。
阿斯利康的腺病毒疫苗AZD1222已在全球數(shù)十個(gè)國家獲得批準(zhǔn)，但對(duì)其療效存在一些爭論。
最近開始的一項(xiàng)試驗(yàn)正在研究AZD1222與俄羅斯COVID-19疫苗Sputnik V的組合，以確定是否可以混合和匹配劑量，從而使接種更加靈活。Sputnik V已在超過25個(gè)國家獲得批準(zhǔn)。
許多其他的試驗(yàn)將在年底前產(chǎn)生數(shù)據(jù)。德國生物技術(shù)公司CureVac可能很快就能獲得基于mRNA的CVnCoV疫苗數(shù)據(jù)，該公司表示，CVnCoV在室溫下可穩(wěn)定24小時(shí)，在常規(guī)條件下可冷藏3個(gè)月。該公司已經(jīng)開始在歐洲進(jìn)行滾動(dòng)審查。
接下來還有Inovio制藥公司的DNA質(zhì)粒疫苗INO-4800的2b/3期數(shù)據(jù)。然而，在撰寫本報(bào)告時(shí)，該研究的3期部分仍處于FDA的臨床擱置狀態(tài)，原因是對(duì)將疫苗穿透皮膚進(jìn)行DNA遞送的裝置存在擔(dān)憂。
02 COVID-19藥物組合
美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）參與了Actt-1和Actt-2研究，這2項(xiàng)研究分別支持了緊急批準(zhǔn)吉利德科學(xué)的抗病毒藥物Veklury（remdesivir，瑞德西韋）、Veklury與禮來的口服JAK抑制劑Olumiant（baricitinib）聯(lián)合應(yīng)用于治療COVID-19。另外兩項(xiàng)研究Actt-3和Actt-4將在今年年底前完成。
Actt-3研究正在調(diào)查靜脈注射Veklury與默克皮下注射Rebif（干擾素β-1a）的聯(lián)合療法，并與Veklury和安慰劑對(duì)住院COVID-19患者的療效進(jìn)行比較。這項(xiàng)研究將比較康復(fù)時(shí)間和癥狀改善以及死亡率。
在世界衛(wèi)生組織（WHO）的Solidarity試驗(yàn)中，皮下注射干擾素β-1a對(duì)總死亡率、啟動(dòng)通氣時(shí)間或住院時(shí)間幾乎沒有影響，但希望將該藥與Veklury聯(lián)合使用能帶來益處。
同時(shí)，Actt-4研究將評(píng)估Veklury與常規(guī)皮質(zhì)類固醇地塞米松聯(lián)合應(yīng)用的療效，并與Veklury+Olumiant方案進(jìn)行比較。地塞米松已在去年6月的大規(guī)模Recovery試驗(yàn)中證明可降低死亡率。Actt-4研究將納入需要補(bǔ)氧但不需要機(jī)械通氣的住院成人患者，并比較2種藥物雞尾酒的存活率。
如果這2項(xiàng)研究中的任何一項(xiàng)顯示出積極的結(jié)果，可能會(huì)對(duì)COVID-19護(hù)理產(chǎn)生重大影響，因?yàn)檎跍y試的藥物已經(jīng)上市，而且目前供應(yīng)充足。
03 Sage Therapeutics/渤健抗抑郁藥zuranolone
這項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目包括3項(xiàng)名為Waterfall、Shoreline、Skylark的關(guān)鍵研究，正在測試一個(gè)為期2周的50mg劑量zuranolone療程，這比2020年失敗的Mountain研究中使用的劑量更高。Sage表示，Mountain研究中由于30mg劑量的非依從性以及比早期試驗(yàn)有更高比例的輕度抑郁癥狀患者入選而受到損害。
如果這些新研究的結(jié)果是陽性的，將可以支持批準(zhǔn)zuranolone治療PPD、一種短療程方案用于MDD急性治療、按需MDD進(jìn)行持續(xù)治療。
首先是Waterfall研究，正在評(píng)估zuranolone的2周方案治療MDD，結(jié)果預(yù)計(jì)在今年上半年獲得。Shoreline研究涵蓋了按需治療適應(yīng)癥，并在去年10月獲得了30mg劑量組的初步數(shù)據(jù)，最終讀數(shù)將在年中左右公布。
Skylark研究正在研究50mg兩周療程治療PPD，并計(jì)劃在今年下半年報(bào)告結(jié)果。同時(shí)還將報(bào)告來自Shoreline研究的50mg隊(duì)列研究和另一個(gè)名為Coral的急性MDD 3期試驗(yàn)結(jié)果。
04 CRISPR Therapeutics/Vertex基因編輯療法CTX001
CRISPR Therapeutics和Vertex已經(jīng)從基因編輯療法CTX001治療鐮狀細(xì)胞病（SCD）和β-地中海貧血的1/2期試驗(yàn)中獲得了一些數(shù)據(jù)，但是該藥重磅潛力的大數(shù)據(jù)點(diǎn)應(yīng)該在今年出現(xiàn)。
來自治療地中海貧血的CLIMB-111研究和治療鐮狀細(xì)胞病的CRIMB-211研究的早期結(jié)果已經(jīng)公布，顯示胎兒血紅蛋白水平和臨床目標(biāo)都有令人鼓舞的跡象，減少了鐮狀細(xì)胞的痛苦發(fā)作和地中海貧血患者對(duì)輸血的依賴。
不過，它們也提出了問題。最重要的是這些作用是否持久，是否支持CTX001作為鐮狀細(xì)胞病和地中海貧血的一種潛在治愈療法。先前的數(shù)據(jù)顯示，一些患者的血紅蛋白水平隨著時(shí)間的推移而下降，這可能會(huì)引起人們對(duì)CTX001能否作為一種一次性治療方法的質(zhì)疑。
與此同時(shí)，安全性是一個(gè)長期的問題。治療過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，盡管這些主要與干細(xì)胞移植前所需的骨髓破壞性治療有關(guān)。
CRISPR和Vertex在進(jìn)入美國市場方面可能會(huì)被藍(lán)鳥生物（Bluebird Bio）擊敗。目前，藍(lán)鳥生物的基因療法Zynteglo已在歐盟獲得批準(zhǔn)治療地中海貧血，該公司原計(jì)劃今年在美國申請(qǐng)相同的適應(yīng)癥，但鐮狀細(xì)胞病試驗(yàn)中的安全性擔(dān)憂導(dǎo)致Zynteglo的市場營銷和鐮狀細(xì)胞病試驗(yàn)被擱置。
這一延遲為CRISPR和Vertex提供了一個(gè)在競爭中搶占先機(jī)的機(jī)會(huì)，但前提是2項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持CTX001的有效性、安全性和持久性。如果是這樣的話，知名投行Jefferies的分析師認(rèn)為，CTX001的年銷售峰值將可能超過10億美元。
05 Iovance腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)療法lifileucel
今年另一個(gè)被熱切期待的臨床數(shù)據(jù)來自Iovance的細(xì)胞療法lifileucel（前稱LN-144），該公司希望這款首創(chuàng)（first-in-class）細(xì)胞療法在治療實(shí)體瘤方面，能夠獲得CAR-T療法治療血液腫瘤一樣令人印象深刻的療效數(shù)據(jù)。
Lifileucel是一種腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法，起源于美國國家癌癥研究所的研究。它遵循與CAR-T類似的方案：從體內(nèi)采集淋巴細(xì)胞，暴露于白細(xì)胞介素-2（IL-2）以促進(jìn)其生長并激活它們，然后再回輸至患者體內(nèi)，以對(duì)抗癌癥。然而，與CAR-T不同的是，TIL不需要基因修飾，而基因修飾會(huì)引發(fā)一些有關(guān)專利保護(hù)的問題。
Lifileucel的興奮點(diǎn)在于它有潛力靶向?qū)嶓w瘤，而CAR-T還不能有效地治療實(shí)體瘤。Iovance正在追尋一些大的癌癥適應(yīng)癥：該公司正在開展lifileucel的中期臨床試驗(yàn)，以及評(píng)估后繼產(chǎn)品LN-145治療已接受過PD-1檢查點(diǎn)抑制劑治療的黑色素瘤、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和宮頸癌。此前，LN-145已從美國FDA獲得了一項(xiàng)突破性藥物資格，用于治療化療期間或之后病情進(jìn)展的晚期宮頸癌患者。
該公司原本可能會(huì)在今年晚些時(shí)候提交黑色素瘤適應(yīng)癥申請(qǐng)。然而，這一時(shí)間表因關(guān)于確定TIL效價(jià)的最佳方法的問題而推遲。在最后一次讀數(shù)時(shí)，lifileucel達(dá)到了35%左右的客觀緩解率，隨訪28個(gè)月后，中位緩解時(shí)間尚未達(dá)到。
將細(xì)胞療法擴(kuò)展應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的可能性已經(jīng)引起了行業(yè)人士的猜測，Iovance可能是一個(gè)收購目標(biāo)，武田和吉利德科學(xué)都被提到了是可能的收購者。但lifileucel提交申請(qǐng)的延遲很可能暫時(shí)抑制任何相關(guān)方的熱情。
到目前為止，Iovance表示，其TIL產(chǎn)品的制造成功率超過90%，但TIL的經(jīng)濟(jì)潛力和可專利性仍然存在疑問?？礉q的支持者認(rèn)為，這些問題將能夠得到解決，迄今為止的數(shù)據(jù)表明，lifileucel有潛力獲得重磅銷售。
06 百時(shí)美施貴寶deucravacitinib
目前，銀屑病市場變得越來越擁擠，但在過去幾年中取得進(jìn)展的許多新療法是抗體藥物，這意味著通過注射給藥。這就是為什么人們對(duì)百時(shí)美施貴寶（BMS）的口服TYK2抑制劑deucravacitinib（BMS-986165）寄予厚望的原因之一，該藥3期試驗(yàn)的最終結(jié)果將在未來幾周內(nèi)接受細(xì)致審查。
Deucravacitinib確實(shí)有一些口服藥競爭對(duì)手，特別是安進(jìn)公司的PDE4抑制劑Otezla（apremiast），該藥是由新基開發(fā)的，但作為BMS 740億美元收購的反壟斷監(jiān)管要求，不得不被出售。
去年11月報(bào)道的一項(xiàng)3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，deucravacitinib在清除中重度斑塊型銀屑病患者的皮損方面優(yōu)于Otezla，而且似乎與注射劑處于同一水平，這對(duì)BMS來說是一個(gè)優(yōu)勢。
此外，11月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)也支持TYK2作為炎癥性疾病的有效靶點(diǎn)，這是一種細(xì)胞內(nèi)激酶，參與介導(dǎo)細(xì)胞因子如IL-23、IL-12和I型干擾素的信號(hào)傳導(dǎo)，這些細(xì)胞因子被認(rèn)為在炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。
然而，輝瑞公司的TYK2抑制劑PF-06826647也將帶來額外的競爭，該藥的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)即將公布。即便如此，BMS目前仍處于領(lǐng)先地位，醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)evaluate的分析師預(yù)計(jì)，在2026年，deucravactinib的銷售額可能達(dá)到近19億美元。
Poetyk-PSO-1研究的全部數(shù)據(jù)將在今年的醫(yī)學(xué)會(huì)議上報(bào)告，1000例患者的Poetyk-PSO-2試驗(yàn)也將在未來幾周報(bào)告結(jié)果。到目前為止，這種藥物的安全性還沒有多少可見度。
同時(shí)，BMS或其學(xué)術(shù)合作伙伴也在潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和銀屑病關(guān)節(jié)炎的中期研究中測試deucravitinib。這些治療適應(yīng)癥中，任何一種適應(yīng)癥的成功都可能擴(kuò)大deucravacitinib的長期商業(yè)潛力。
07 阿斯利康/第一三共ADC藥物Enhertu
阿斯利康在合作開發(fā)抗HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）方面為第一三共支付了大量資金。如果要達(dá)到數(shù)十億美元的銷售預(yù)期，并獲得良好的投資回報(bào)，將需要這種藥物在廣泛的用途中達(dá)到目標(biāo)。目前，Enhertu已獲美國FDA批準(zhǔn)，用于已接受過2種或2種以上HER2藥物的HER2陽性晚期乳腺癌。
今年早些時(shí)候，Enhertu獲得了第二項(xiàng)批準(zhǔn)，作為一種三線療法，用于既往接受過治療的HER2陽性胃癌，這是之前HER2藥物類別未涉足的治療領(lǐng)域。
在最近幾周里，Enhertu在治療HER2陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）方面獲得了陽性2期結(jié)果。這創(chuàng)造了另一個(gè)第一次，并迅速進(jìn)入3期試驗(yàn)。如果成功，Enhertu將獲得大市場中一個(gè)規(guī)模較小但非常有意義的份額。
今年晚些時(shí)候，阿斯利康預(yù)計(jì)將有一個(gè)3期試驗(yàn)結(jié)果和監(jiān)管申請(qǐng)公布，將Enhertu作為二線療法治療HER2陽性乳腺癌患者以及HER2生物標(biāo)志物表達(dá)水平較低的乳腺癌患者。這些所謂的“HER2低水平”腫瘤含有一部分表達(dá)HER2蛋白的癌細(xì)胞，可能占到全部乳腺癌病例的55%。相比之下，HER2陽性腫瘤，占所有乳腺癌的15%-20%。
去年12月，在圣安東尼奧乳腺癌（SABC）研討會(huì)上，阿斯利康和第一三共公布了Enhertu與BMS檢查點(diǎn)抑制劑Opdivo（nivolumab）的聯(lián)合用藥結(jié)果，顯示出一些令人鼓舞的結(jié)果。HER2低水平患者中，總緩解率（ORR）為38%。Enhertu聯(lián)合激素藥物治療早期HER2低水平腫瘤患者的2期研究，預(yù)計(jì)將于今年下半年公布結(jié)果。
阿斯利康共向第一三共支付了14億美元，以確保該藥的權(quán)利，該協(xié)議的總價(jià)值可能高達(dá)70億美元。
08 諾華心衰藥物Entresto
諾華Entresto（sacubitril/valsartan）在今年2月獲得美國FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）成人患者，降低心血管死亡和因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)。投行Jefferies分析師預(yù)測，該批準(zhǔn)將使Entresto的年銷售額增加10億美元。
除了HFpEF適應(yīng)癥之外，諾華預(yù)計(jì)今年還會(huì)有更多的試驗(yàn)結(jié)果，有潛力打開一個(gè)相當(dāng)大的新市場。Paradise MI研究旨在觀察Entresto是否可以作為美國每年80萬急性心肌梗死（AMI）患者的治療選擇。
從2016年開始，Paradise MI研究正在評(píng)估Entresto在預(yù)防增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的左心室改變方面是否比使用ACE抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)治療更有效，將200mg劑量Entresto與廣泛使用的ACE抑制劑雷米普利5mg劑量進(jìn)行比較。研究中，2種藥物均聯(lián)合心肌梗死后的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案，每天2次給藥，目的是觀察Entresto是否能更有效地減少心血管死亡和心力衰竭。
在藥物治療幾十年來進(jìn)展甚微的情況下，Entresto已成為治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）的一個(gè)重大進(jìn)步。這一成就可與HFpEF成就相媲美。目前，還不能保證Entresto是否能夠改變發(fā)生AMI后患者的預(yù)后，但Paradise-MI研究的結(jié)果絕對(duì)正受到心臟病學(xué)家的極大關(guān)注。
09 禮來降糖藥tirzepatide
目前，禮來正在為雙重GLP-1/GIP激動(dòng)劑治療2型糖尿病的Surpass臨床項(xiàng)目投入大量資金。因?yàn)樵摴菊跒槠鋾充N的GLP-1激動(dòng)劑Trulicity（dulaglutide，度拉魯肽）尋找繼任者。
目前，該公司正在開展一項(xiàng)涉及12500名患者的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，將tirzepatide與Trulicity進(jìn)行比較。
這項(xiàng)名為“Surpass-CVOT”的心血管結(jié)局試驗(yàn)，要到2024年才能產(chǎn)生結(jié)果，這比Trulicity失去專利保護(hù)早了三年。因此，目前，所有的目光都集中在Surpass項(xiàng)目的其他研究上，其中一些研究將在今年宣讀結(jié)果。
該項(xiàng)目的首個(gè)臨床試驗(yàn)（SURPASS 1）的頂級(jí)數(shù)據(jù)已在2020年公布，這是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的單藥療法研究，結(jié)果顯示，tirzepatide在控制2型糖尿病患者的血糖水平方面更好，而且還能減輕患者的體重。所有劑量，尤其是高劑量，都比安慰劑有更好的表現(xiàn)。禮來公司稱，與GLP-1藥物相比，tirzepatide的耐受性很好，前者有時(shí)會(huì)引起輕微到中度的胃腸相關(guān)影響。
evaluate預(yù)測，tirzepatide在2026年的銷售額可能會(huì)超過30億美元，但該機(jī)構(gòu)同時(shí)也估計(jì)。tirzepatide總的臨床項(xiàng)目支出將高于這一數(shù)字。投行Jefferies分析師稱，當(dāng)Superss-1頂線數(shù)據(jù)公布時(shí)，盡管胃腸道安全性稍差，但tirzepatide與GLP-1藥物相比看起來“有競爭力”，但并不“非常優(yōu)越”，這意味著諾和諾德Ozempic已經(jīng)避免了“最壞的情況”。
在Surpass-2試驗(yàn)中，禮來在3月初發(fā)布的數(shù)據(jù)中表示，tirzepatide在多項(xiàng)指標(biāo)上擊敗了諾和諾德的semaglutide，盡管最近關(guān)于另一劑量semaglutide的數(shù)據(jù)表明禮來還有一場決斗。
最新的數(shù)據(jù)來自1879例受試者為期40周的臨床試驗(yàn)，提供的證據(jù)表明，tirzepatide比1mg劑量的semaglutide更有效。在3種劑量的tirzepatide中，糖化血紅蛋白（A1C，衡量血糖的指標(biāo)）從基線A1C（8.28%）下降了2.09%-2.46%。而1mg劑量semaglutide治療組A1C下降了1.86%。tirzepatide還與體重顯著減輕相關(guān)。最高劑量15mg治療組體重減少12.4公斤，較基線水平下降了13.1%。而semaglutide治療組體重減輕6.2公斤。
與禮來的藥物相比，semaglutide似乎也具有耐受性優(yōu)勢。未來市場大戰(zhàn)的勝利者，遠(yuǎn)非定局。不過，分析師對(duì)這一數(shù)據(jù)表示贊賞。Evercore的團(tuán)隊(duì)表示，數(shù)據(jù)看起來非常好，而Jefferies的分析師表示，諾和諾德面臨的競爭壓力將上升。
由于剩余的大部分Surpass研究將于2021年公布，到年底，行業(yè)人士將對(duì)tirzepatide的前景有一個(gè)更清晰的了解，并有可能獲得支持監(jiān)管備案的數(shù)據(jù)。與此同時(shí)，禮來公司也在進(jìn)行tirzepatide治療肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的試驗(yàn)。如果結(jié)果是積極的，這可能會(huì)大大增加tirzepatide的銷售潛力。
10 Nektar/BMS免疫刺激療法bempegaldesleukin
自2018年以來，百時(shí)美施貴寶（BMS）一直與Nektar Therapeutics合作進(jìn)行癌癥聯(lián)合治療，并在2020年初擴(kuò)大了數(shù)十億美元的聯(lián)盟。今年將出現(xiàn)第一批可以支持監(jiān)管備案的數(shù)據(jù)。
雙方合作的核心是Nektar的聚乙二醇化白細(xì)胞介素-2（IL-2）藥物NKTR-214（bempegaldesleukin）。
Nektar對(duì)IL-2的研究旨在回避Clinigen制藥公司仍以商品名Proleukin（aldesleukin）銷售的原始藥物的相關(guān)問題，包括阻礙其發(fā)揮潛力的安全性。NKTR-214中的配方延長了分子的半衰期，使給藥頻率降低，它還遮蓋了IL-2與副作用有關(guān)的分子部分。
NKTR-214試驗(yàn)是一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）2期研究，這將是衡量Nektar公司藥物潛力的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，也將表明BMS對(duì)該藥物進(jìn)行的超過36億美元（包括18億美元預(yù)付款）的投資是否是一項(xiàng)合理的投資。如果獲得成功，evaluate評(píng)估的結(jié)果是，NKTR-214在2026年可能成為價(jià)值18億美元的產(chǎn)品。
BMS和Nektar已經(jīng)掌握了Opdivo和NKTR-214治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1/2期Pivot-02試驗(yàn)的一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)。這些結(jié)果于去年12月在癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）年會(huì)上發(fā)表：顯示總緩解率53%、完全緩解率34%，同時(shí)該方案的耐受性良好。這些數(shù)據(jù)還幫助Opdivo+NKTR-214聯(lián)合用藥方案從美國FDA獲得了突破性藥物資格。
一線治療晚期黑色素瘤的注冊(cè)研究也在進(jìn)行中，結(jié)果將于今年晚些時(shí)候或明年初公布，同時(shí)還有輔助治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌（RCC）和肌肉浸潤性膀胱癌的注冊(cè)研究也在進(jìn)行中。此外，雙方也正在不符合順鉑治療資格的膀胱癌患者中進(jìn)行中期試驗(yàn)，并在腎細(xì)胞癌中進(jìn)行聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑的1/2期試驗(yàn)。
參考來源：Fierce Biotech’s top 10 data readouts in 2021
