目前，默沙東正在審查這封CRL，并將與FDA討論下一步行動。值得一提的是，今年2月，FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）召開會議，以10票贊成、0票反對的表決結果，認為應推遲sBLA的審查決定，直至3期KEYNOTE-522研究獲得進一步的數據。該研究達到了病理學完全緩解率（pCR）的雙重主要終點之一，目前正在繼續(xù)評估無事件生存期（EFS）。
ODAC針對用于治療癌癥的已上市藥物和研究藥物為FDA提供獨立的專家意見和建議。雖然FDA不受咨詢委員會指導意見的約束，但通常會考慮其建議。此次發(fā)布CRL，意味著FDA遵從了咨詢委員會的意見。
2020年7月，FDA受理了Keytruda治療TNBC的2份sBLA。其中一份sBLA獲得優(yōu)先審查，并于2020年11月獲得加速批準：Keytruda聯合化療治療腫瘤表達PD-L1（合并陽性評分[CPS]≥10）的局部復發(fā)性不可切除性或轉移性TNBC患者。值得一提的是，此次批準，標志著Keytruda在乳腺癌領域的首次批準。
另一份sBLA，即上述收到CRL的這份sBLA進行了標準審查：將Keytruda用于高危早期TNBC患者。該sBLA基于3期KEYNOTE-522研究的數據，該研究的下一次中期分析是日歷驅動的，數據預計將在2021年第三季度公布。
需要指出的是，此次CRL不影響任何目前已批準的Keytruda適應癥，包括上述已批準的：Keytruda聯合化療治療腫瘤表達PD-L1（CPS≥10）的局部復發(fā)性不可切除性或轉移性TNBC患者。
KEYNOTE-522是一項隨機、雙盲試驗，在高危早期TNBC患者中開展，評估了將Keytruda聯合化療、安慰劑聯合化療用于術前新輔助治療，隨后將Keytruda、安慰劑用于術后輔助治療。
數據顯示，在新輔助治療期，無論PD-L1表達狀態(tài)如何，與化療（n=201）相比， Keytruda+化療（n=401）在病理學完全緩解（pCR）方面表現出統(tǒng)計學意義的顯著增加（pCR：64.8% vs 51.2%，p=0.00055）。在另一個主要終點無事件生存期（EFS）方面，中位隨訪15.5個月，與化療-安慰劑方案相比，Keytruda方案在EFS方面表現出有利趨勢、將新輔助期疾病進展和輔助期復發(fā)的風險降低了37%（HR=0.63[95%CI:0.43-0.93]）。
2020年4月，美國FDA批準Immunomedics公司抗體藥物偶聯物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy），用于先前已接受過至少兩種療法治療轉移性疾病的轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。值得一提的是，Trodelvy是FDA批準的第一個專門治療復發(fā)或難治性mTNBC的ADC藥物，也是FDA批準的第一個抗Trop-2 ADC藥物。來自單臂多中心II期IMMU-132-01研究的數據顯示，在先前接受過多種療法（范圍：2-10種）治療轉移性疾病的過度預治療mTNBC成人患者中，Trodelvy治療的客觀緩解率（ORR）為33.3%（95%CI:24.6,43.1）、中位緩解持續(xù)時間（DOR）為7.7個月（95%CI:4.9,10.8）。
2020年11月，美國FDA批準默沙東抗PD-1療法Keytruda，聯合化療治療腫瘤表達PD-L1（合并陽性評分[CPS]≥10）的局部復發(fā)性不可切除性或轉移性TNBC患者。該批準基于3期KEYNOTE-355研究（NCT02819518）的數據。該研究在先前沒有接受過化療治療轉移性疾病的局部復發(fā)、不可切除性或轉移性TNBC患者中開展。結果顯示，在腫瘤表達PD-L1且合并陽性評分（CPS）≥10的患者（占研究群體的38%）中，與安慰劑+化療組相比，Keytruda+化療組疾病進展或死亡風險顯著降低35%（HR=0.65；95%CI:0.49-0.86；p=0.0012）、無進展生存期（PFS）表現出統(tǒng)計學意義和臨床意義的顯著延長（中位PFS：9.7個月 vs 5.6個月）。此外，Keytruda+化療組客觀緩解率（ORR）為53%（完全緩解率[CR]為17%、部分緩解率[PR]為36%），安慰劑+化療組ORR為40%（CR為13%，PR為27%）。Keytruda+化療組中位緩解持續(xù)時間（DOR）為19.3個月、安慰劑+化療組為7.3個月。該研究中，Keytruda的中位治療持續(xù)時間為5.7個月。根據獨立數據監(jiān)測委員會（DMC）的建議，該研究將繼續(xù)進行，不做任何改變，以評估另一個雙重主要終點總生存期（OS）。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Merck Receives Complete Response Letter From US FDA for Supplemental Biologics License application (sBLA) for KEYTRUDA® (pembrolizumab) in High-Risk Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer (TNBC)
