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K藥治療高危早期三陰性乳腺癌遭遇美國(guó)FDA完整回應(yīng)函

發(fā)布日期:2021-03-31   來源:生物谷   瀏覽次數(shù):0
核心提示:默沙東(MerckCo)近日宣布,美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)針對(duì)抗PD-1療法Keytruda(可瑞達(dá),通用名:pembrolizumab,帕博利珠單
 默沙東(Merck & Co)近日宣布,美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)針對(duì)抗PD-1療法Keytruda(可瑞達(dá),通用名:pembrolizumab,帕博利珠單抗)的一份補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)(sBLA)發(fā)布了一封完整回應(yīng)函(CRL)。該sBLA尋求批準(zhǔn)Keytruda,用于治療高危早期三陰性乳腺癌(TNBC)患者,具體為:將Keytruda聯(lián)合化療用于新輔助(術(shù)前)治療、然后將Keytruda作為單一藥物用于輔助(術(shù)后)治療。TNBC是一種難以治療的惡性腫瘤,約15-20%的乳腺癌患者被診斷為TNBC。

目前,默沙東正在審查這封CRL,并將與FDA討論下一步行動(dòng)。值得一提的是,今年2月,F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)(ODAC)召開會(huì)議,以10票贊成、0票反對(duì)的表決結(jié)果,認(rèn)為應(yīng)推遲sBLA的審查決定,直至3期KEYNOTE-522研究獲得進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。該研究達(dá)到了病理學(xué)完全緩解率(pCR)的雙重主要終點(diǎn)之一,目前正在繼續(xù)評(píng)估無事件生存期(EFS)。

ODAC針對(duì)用于治療癌癥的已上市藥物和研究藥物為FDA提供獨(dú)立的專家意見和建議。雖然FDA不受咨詢委員會(huì)指導(dǎo)意見的約束,但通常會(huì)考慮其建議。此次發(fā)布CRL,意味著FDA遵從了咨詢委員會(huì)的意見。

2020年7月,F(xiàn)DA受理了Keytruda治療TNBC的2份sBLA。其中一份sBLA獲得優(yōu)先審查,并于2020年11月獲得加速批準(zhǔn):Keytruda聯(lián)合化療治療腫瘤表達(dá)PD-L1(合并陽性評(píng)分[CPS]≥10)的局部復(fù)發(fā)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。值得一提的是,此次批準(zhǔn),標(biāo)志著Keytruda在乳腺癌領(lǐng)域的首次批準(zhǔn)。

另一份sBLA,即上述收到CRL的這份sBLA進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)審查:將Keytruda用于高危早期TNBC患者。該sBLA基于3期KEYNOTE-522研究的數(shù)據(jù),該研究的下一次中期分析是日歷驅(qū)動(dòng)的,數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2021年第三季度公布。

需要指出的是,此次CRL不影響任何目前已批準(zhǔn)的Keytruda適應(yīng)癥,包括上述已批準(zhǔn)的:Keytruda聯(lián)合化療治療腫瘤表達(dá)PD-L1(CPS≥10)的局部復(fù)發(fā)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。

KEYNOTE-522是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn),在高危早期TNBC患者中開展,評(píng)估了將Keytruda聯(lián)合化療、安慰劑聯(lián)合化療用于術(shù)前新輔助治療,隨后將Keytruda、安慰劑用于術(shù)后輔助治療。

數(shù)據(jù)顯示,在新輔助治療期,無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何,與化療(n=201)相比, Keytruda+化療(n=401)在病理學(xué)完全緩解(pCR)方面表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加(pCR:64.8% vs 51.2%,p=0.00055)。在另一個(gè)主要終點(diǎn)無事件生存期(EFS)方面,中位隨訪15.5個(gè)月,與化療-安慰劑方案相比,Keytruda方案在EFS方面表現(xiàn)出有利趨勢(shì)、將新輔助期疾病進(jìn)展和輔助期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低了37%(HR=0.63[95%CI:0.43-0.93])。

值得一提的是,基于該研究數(shù)據(jù),Keytruda是第一個(gè)作為新輔助療法治療TNBC(無論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何)方面顯示出pCR在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善的抗PD-1療法。此前,F(xiàn)DA已授予Keytruda+化療用于高危早期TNBC患者新輔助治療的突破性藥物資格(BTD)。
Keytruda屬于抗PD-(L)1腫瘤免疫療法,這類療法通過提高人體免疫系統(tǒng)的能力來幫助檢測(cè)和對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。Keytruda是一種抗PD-1療法,通過阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用,從而激活可能影響腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞。目前,Keytruda已成為多種類型癌癥的基礎(chǔ)療法。
在全球范圍內(nèi),已有10款抗PD-(L)1療法批準(zhǔn)上市,Keytruda是其中的領(lǐng)頭羊,2020年全球銷售額達(dá)到143.8億美元,較上一年增長(zhǎng)幅度達(dá)30%。
此前,醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)evaluatePharma發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè),Keytruda在2026年的銷售額將達(dá)到249.1億美元,成為全球最暢銷藥物。而百時(shí)美施貴寶抗PD-1療法Opdivo(歐狄沃,納武利尤單抗)銷售額也將達(dá)到126.77億美元,成為全球第二暢銷藥。
乳腺癌是女性中最常見的癌癥類型,全球每年確診超過200萬例。TNBC約占所有乳腺癌比例的15-20%,與其他類型乳腺癌相比,TNBC在50歲以下女性中更為常見。TNBC特指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)三者均為陰性表達(dá)的乳腺癌,這是一種侵襲性乳腺癌,進(jìn)展迅速,預(yù)后極差,復(fù)發(fā)率高,5年生存率不到15%。TNBC對(duì)激素療法和HER2靶向療法(如赫賽?。┚鶡o效,臨床治療選擇非常有限,主要依靠化療。轉(zhuǎn)移性TNBC是最具侵襲性、最難治療的乳腺癌之一。
TNBC新藥方面,2019年3月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)羅氏抗PD-L1療法Tecentriq(特善奇,通用名:atezolizumab,阿特珠單抗)聯(lián)合化療(Abraxane)一線治療PD-L1陽性不可切除性局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。該批準(zhǔn),使Tecentriq+Abraxane組合成為治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC的首個(gè)癌癥免疫治療方案。在III期IMpassion130研究中,與安慰劑+Abraxane方案相比,Tecentriq+Abraxane方案在PD-L1陽性患者中使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低40%(中位PFS:7.4個(gè)月 vs 4.8個(gè)月,HR=0.60,95%CI:0.48-0.77,p<0.0001)、使總生存期(OS)表現(xiàn)出7個(gè)月的臨床意義改善(中位OS:25.0 vs 18.0個(gè)月,HR=0.71,95%CI:0.54-0.93)。

2020年4月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)Immunomedics公司抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy),用于先前已接受過至少兩種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(mTNBC)成人患者。值得一提的是,Trodelvy是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)專門治療復(fù)發(fā)或難治性mTNBC的ADC藥物,也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗Trop-2 ADC藥物。來自單臂多中心II期IMMU-132-01研究的數(shù)據(jù)顯示,在先前接受過多種療法(范圍:2-10種)治療轉(zhuǎn)移性疾病的過度預(yù)治療mTNBC成人患者中,Trodelvy治療的客觀緩解率(ORR)為33.3%(95%CI:24.6,43.1)、中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為7.7個(gè)月(95%CI:4.9,10.8)。

2020年11月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)默沙東抗PD-1療法Keytruda,聯(lián)合化療治療腫瘤表達(dá)PD-L1(合并陽性評(píng)分[CPS]≥10)的局部復(fù)發(fā)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。該批準(zhǔn)基于3期KEYNOTE-355研究(NCT02819518)的數(shù)據(jù)。該研究在先前沒有接受過化療治療轉(zhuǎn)移性疾病的局部復(fù)發(fā)、不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中開展。結(jié)果顯示,在腫瘤表達(dá)PD-L1且合并陽性評(píng)分(CPS)≥10的患者(占研究群體的38%)中,與安慰劑+化療組相比,Keytruda+化療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低35%(HR=0.65;95%CI:0.49-0.86;p=0.0012)、無進(jìn)展生存期(PFS)表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著延長(zhǎng)(中位PFS:9.7個(gè)月 vs 5.6個(gè)月)。此外,Keytruda+化療組客觀緩解率(ORR)為53%(完全緩解率[CR]為17%、部分緩解率[PR]為36%),安慰劑+化療組ORR為40%(CR為13%,PR為27%)。Keytruda+化療組中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為19.3個(gè)月、安慰劑+化療組為7.3個(gè)月。該研究中,Keytruda的中位治療持續(xù)時(shí)間為5.7個(gè)月。根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)(DMC)的建議,該研究將繼續(xù)進(jìn)行,不做任何改變,以評(píng)估另一個(gè)雙重主要終點(diǎn)總生存期(OS)。(生物谷Bioon.com)

原文出處:Merck Receives Complete Response Letter From US FDA for Supplemental Biologics License application (sBLA) for KEYTRUDA® (pembrolizumab) in High-Risk Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer (TNBC)

 
 
 
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