11月19日，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）正式發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（下稱《指導(dǎo)原則》），自發(fā)布之日起施行。圍繞研發(fā)立題、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等維度，《指導(dǎo)原則》從患者需求的角度出發(fā)，對(duì)抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)提出建議，以期指導(dǎo)申請(qǐng)人在研發(fā)過程中，落實(shí)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，以患者為核心的研發(fā)理念，為促進(jìn)抗腫瘤藥科學(xué)有序地開發(fā)提供重要參考。
新藥研發(fā)最高目標(biāo)內(nèi)涵更豐富
今年7月，《指導(dǎo)原則》以征求意見稿的形式首次出現(xiàn)便引發(fā)業(yè)界關(guān)注，被部分機(jī)構(gòu)過度解讀為me-too類新藥沒有未來、腫瘤藥臨床與傳統(tǒng)化療對(duì)照意義不大等結(jié)論，導(dǎo)致彼時(shí)以CRO概念股為代表的醫(yī)藥板塊集體“跳水”。但在事實(shí)上，《指導(dǎo)原則》更多是對(duì)以往審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步優(yōu)化及成文，對(duì)新藥研發(fā)立項(xiàng)、臨床前及臨床方案提出了更高要求。
在對(duì)照藥的選擇上，《指導(dǎo)原則》提出，在對(duì)照試驗(yàn)中，根據(jù)需要，可以選擇陽性對(duì)照藥、安慰劑或最佳支持治療（Best Support Care，BSC）作為對(duì)照。在干預(yù)性的臨床試驗(yàn)中，在未撤回知情同意書的情況下，受試者須嚴(yán)格遵照試驗(yàn)方案接受治療，而無法自由選擇治療藥物/方案，應(yīng)該盡量為受試者提供臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用的最佳治療方式/藥物，而不應(yīng)該為了提高臨床試驗(yàn)成功率和試驗(yàn)效率，選擇安全性和/或有效性不確定，或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段。
對(duì)照藥是體現(xiàn)新藥臨床價(jià)值的基礎(chǔ)，《指導(dǎo)原則》明確，當(dāng)選擇非最優(yōu)的治療作為對(duì)照時(shí)，即使臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)研究目標(biāo)，也無法說明試驗(yàn)藥物可以滿足臨床中患者的實(shí)際需要，或無法證明該藥物對(duì)患者的價(jià)值。因此CDE強(qiáng)調(diào)，當(dāng)選擇陽性藥作為對(duì)照時(shí)，應(yīng)該關(guān)注陽性對(duì)照藥是否反映和代表了臨床實(shí)踐中目標(biāo)患者的最佳治療選擇；當(dāng)計(jì)劃選擇安慰劑或BSC作為對(duì)照藥時(shí)，則應(yīng)該確定該適應(yīng)癥在臨床中確無標(biāo)準(zhǔn)治療；當(dāng)有BSC時(shí)，則應(yīng)優(yōu)選BSC作為對(duì)照，而非安慰劑。
無論是此前的征求意見稿還是此番的正式文件，CDE在“對(duì)照藥的選擇”要求上并未發(fā)生變化，這不僅表明監(jiān)管層面對(duì)目前抗腫瘤藥物研發(fā)的臨床設(shè)計(jì)要求提升的態(tài)度，也表明了監(jiān)管層面對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的態(tài)度，并在一定程度上提升了創(chuàng)新藥的研發(fā)門檻。不過值得注意的是，《指導(dǎo)原則》提出，新藥研發(fā)應(yīng)該以為患者提供更優(yōu)（更有效、更安全或更便利等）的治療選擇作為最高目標(biāo)，對(duì)比征求意見稿中僅有的“更優(yōu)”二字，賦予了創(chuàng)新藥更加豐富的內(nèi)涵。
加速產(chǎn)能出清，引導(dǎo)實(shí)現(xiàn)“真創(chuàng)新”
近年來，我國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。數(shù)據(jù)顯示，2020年，CDE審評(píng)通過創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)共20個(gè)品種，受理1類創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)共1062件（597個(gè)品種），較2019年增長(zhǎng)51.71%。其中，受理IND申請(qǐng)1008件（559個(gè)品種），較2019年增長(zhǎng)49.78%；受理NDA 54件（38個(gè)品種），較2019年增長(zhǎng)100.00%。在2020年審評(píng)通過批準(zhǔn)的1類創(chuàng)新化學(xué)藥IND申請(qǐng)適應(yīng)癥分布中，抗腫瘤藥物所占比例超過50%。
但與本土創(chuàng)新藥方興未艾并行的是熱門靶點(diǎn)、賽道的扎推重復(fù)。自2018年百時(shí)美施貴寶的納武利尤單抗、默沙東的帕博利珠單抗在國(guó)內(nèi)相繼獲批上市后，國(guó)產(chǎn)PD-1/L1抑制劑便如雨后春筍般涌現(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已齊聚君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、康方生物和譽(yù)衡生物這6家藥企的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，與此同時(shí)，仍有數(shù)十款PD-1/L1產(chǎn)品正在上市申請(qǐng)中或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。在《指導(dǎo)原則》發(fā)布同日，科倫藥業(yè)宣布其控股子公司科倫博泰研發(fā)的PD-L1單抗泰特利單抗注射液提交的上市申請(qǐng)獲得受理。在不久前剛剛落幕的醫(yī)保談判中，新一輪的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)或?qū)D-1單抗的完整年度用藥金額下拉至3萬元大關(guān)。
而繼PD-1/L1抑制劑后，CAR-T領(lǐng)域也成為另一“紅海”賽道。今年6月和9月，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液兩款CAR-T細(xì)胞療法在國(guó)內(nèi)相續(xù)獲批上市。據(jù)悉，這兩款產(chǎn)品均是通過與國(guó)內(nèi)企業(yè)合資成立公司，進(jìn)行技術(shù)引進(jìn)合作開發(fā)快速進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)的。從ClinicalTrials.gov上CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記數(shù)量的區(qū)域分布來看，中國(guó)已經(jīng)超越歐美，成為CAR-T細(xì)胞療法臨床研究數(shù)量最多的國(guó)家，不久的將來有望迎來多款CAR-T細(xì)胞療法上市，南京傳奇的LCAR-B38M、合源生物的CNCT19細(xì)胞注射液等皆是備受關(guān)注的“種子選手”。
業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，隨著《指導(dǎo)原則》正式執(zhí)行，短期來看將加大藥企新藥開發(fā)的難度，打擊了“偽創(chuàng)新”，細(xì)分領(lǐng)域的研發(fā)賽道或許將不會(huì)再像當(dāng)前這般擁擠。而從中長(zhǎng)期來看，在《指導(dǎo)原則》的指引下，勢(shì)必將加速創(chuàng)新藥領(lǐng)域的產(chǎn)能出清，引導(dǎo)企業(yè)實(shí)現(xiàn)“真創(chuàng)新”，減少同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，行業(yè)資金、技術(shù)、臨床等資源將有望向頭部創(chuàng)新型企業(yè)集中，創(chuàng)新藥研發(fā)行業(yè)集中度有望提升。
而對(duì)于當(dāng)前正處于風(fēng)口浪尖的CXO企業(yè)而言，有研究者指出，短期國(guó)內(nèi)業(yè)務(wù)占比較大的公司或受到一定沖擊，但需要正視的是，國(guó)內(nèi)鼓勵(lì)創(chuàng)新的總基調(diào)和頂層設(shè)計(jì)不會(huì)改變，頭部CXO公司仍將受益于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)，訂單質(zhì)量有望提升，并繼續(xù)更深層次分享全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的成果，強(qiáng)者恒強(qiáng)的邏輯將持續(xù)被得到驗(yàn)證。
