前言
過(guò)繼性T細(xì)胞療法是癌癥免疫療法的一個(gè)分支，旨在利用T細(xì)胞的特異性和功能來(lái)對(duì)抗腫瘤，主要包括：腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及工程化T細(xì)胞受體修飾的T細(xì)胞（T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T）等。
通過(guò)將能夠特異性與抗原結(jié)合的TCR基因轉(zhuǎn)入T淋巴細(xì)胞，使其獲得與表達(dá)該抗原腫瘤細(xì)胞結(jié)合并誘發(fā)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。T細(xì)胞受體（TCRs）為T(mén)細(xì)胞提供識(shí)別信號(hào)，輔之以共刺激信號(hào)，該信號(hào)可以提供開(kāi)/關(guān)信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活。
T細(xì)胞受體是一種異二聚體，由兩條不同的跨膜多肽鏈組成：一條α鏈和一條β鏈，每一條都包含一個(gè)固定區(qū)域，固定T細(xì)胞表面膜內(nèi)的鏈，以及一個(gè)可變區(qū)域，識(shí)別并結(jié)合MHC呈遞的抗原。額外的共刺激信號(hào)對(duì)T細(xì)胞功能的充分執(zhí)行也是必不可少的，包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面的CD8，它與I類(lèi)MHC復(fù)合體結(jié)合，以及輔助性T細(xì)胞表面的CD4，它與II類(lèi)MHC復(fù)合體結(jié)合[1]。
T細(xì)胞受體與T細(xì)胞的共刺激域 [2]
TCR-T與CAR-T作用機(jī)制的差異
目前，CAR-T在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床治療中效果顯著。由于實(shí)體腫瘤的免疫抑制腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)率較低（1 - 10%）等因素，限制了CAR-T在實(shí)體腫瘤的臨床應(yīng)用。
不同于CAR-T細(xì)胞只能識(shí)別細(xì)胞膜外的蛋白質(zhì)，TCR-T細(xì)胞的主要優(yōu)勢(shì)是能夠識(shí)別細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的蛋白，而超過(guò)85%的細(xì)胞蛋白位于細(xì)胞內(nèi)，所以對(duì)于實(shí)體瘤，TCR-T可以發(fā)揮更好的作用 [3]。
TCR的效力依賴(lài)于它與肽-主要組織相容性復(fù)合體（pMHC）的相互作用，pMHC即為肽結(jié)合于MHC形成的復(fù)合物。來(lái)自T細(xì)胞的TCR必須與患者的人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因匹配，識(shí)別這些pMHC并殺傷癌細(xì)胞[1]。
TCR-T細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞的抗原識(shí)別和激活作用方式的差異
TCR-T細(xì)胞治療的靶向抗原分布情況
TCR-T的臨床研究現(xiàn)狀
TCR-T細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)登記情況
黑素瘤是皮膚癌中惡性程度極高的一種腫瘤，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，即對(duì)術(shù)后輔助放化療不敏感，預(yù)后極差。
2006年，首次對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者使用基因工程淋巴細(xì)胞表達(dá)黑色素細(xì)胞分化抗原特異性TCR (MART-1)的淋巴細(xì)胞治療，臨床反應(yīng)率很低 (2/17) [5]。隨后的一項(xiàng)識(shí)別MART-1抗原的TCR-T治療的研究中，20例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中有6例 (30%) 腫瘤消退 [6]。
此外，一項(xiàng)使用識(shí)別NY-ESO-1抗原的改良高親和TCR的研究顯示，6例滑膜細(xì)胞肉瘤患者中有4例 (60%) 有客觀臨床反應(yīng)，11例黑色素瘤患者中有5例 (45%) 有客觀臨床反應(yīng) [7]。
滑膜細(xì)胞肉瘤是軟組織腫瘤中極其罕見(jiàn)的惡性腫瘤，目前主要以手術(shù)治療為主，具有局部侵襲性和轉(zhuǎn)移率均高的特點(diǎn)，發(fā)生轉(zhuǎn)移后患者預(yù)后較差。
ROBBINS等[8]將NY-ESO-1特異性的TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入T細(xì)胞，用于治療滑膜細(xì)胞肉瘤患者；Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，病情PR率為66.7%（4/6），其中1例患者的PR時(shí)間持續(xù)18個(gè)月。4年后，ROBBINS等[9]再次將針對(duì)NY-ESO-1的TCR-T細(xì)胞用于治療滑膜細(xì)胞肉瘤患者，Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示病情反應(yīng)率為61%（11/18）；其中，10例患者達(dá)到PR，1例患者達(dá)到CR且時(shí)間超過(guò)20個(gè)月；隨訪發(fā)現(xiàn)3年和5年生存率分別為38%和14%。
此外，一項(xiàng)12例轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤患者自體輸注識(shí)別NY-ESO-1抗原的TCR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)，50%的患者 (6/12) 出現(xiàn)了經(jīng)證實(shí)的抗腫瘤反應(yīng)，腫瘤在幾個(gè)月內(nèi)有不同程度的縮小[10]。
在其他腫瘤如肝癌、肺癌、間皮瘤、尿路上皮癌、食管癌、多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤治療中，TCR-T細(xì)胞免疫治療也正在用于臨床研究。
KAGEYAMA等[11]將MAGE-A4作為靶抗原的TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入T細(xì)胞，用于治療10例食管癌患者，其中3例患者存活時(shí)間超過(guò)27個(gè)月，7例患者在治療2個(gè)月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展。
一項(xiàng)采用識(shí)別NY-ESO-1/ LAGE-1抗原的TCR-T治療20例多發(fā)性骨髓瘤患者，20例晚期患者中有16例 (80%) 觀察到臨床反應(yīng)，中位無(wú)進(jìn)展生存期為19.1個(gè)月[12]。
展望
到目前為止，TCR-T細(xì)胞免疫療法已在部分實(shí)體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是對(duì)黑素瘤、滑膜細(xì)胞肉瘤的治療效果很明顯。TCR-T細(xì)胞免疫療法作為當(dāng)前過(guò)繼性T細(xì)胞治療中最新的技術(shù)之一，能夠通過(guò)表達(dá)特異性受體T細(xì)胞而靶向識(shí)別特異性的腫瘤細(xì)胞。
隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展和研究的不斷深入，TCR-T細(xì)胞免疫療法將逐漸向高效、低毒及可操控的通用型方向發(fā)展，從而在腫瘤治療中具有更加理想的應(yīng)用前景。
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