中藥新藥臨床安全性策略
用藥程度指藥物劑量、用藥時(shí)間、受試者人數(shù)，其與安全性風(fēng)險(xiǎn)暴露情況密切相關(guān)，明確藥物暴露的情況是進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的前提。
對(duì)于存在不同暴露程度的臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，應(yīng)針對(duì)不同的藥物暴露程度分別進(jìn)行分析?？梢詫⒂盟巹┝亢陀盟帟r(shí)間結(jié)合起來(lái)表示，如用藥至少 1 個(gè)月，某劑量組的受試者有多少，同時(shí)應(yīng)按年齡、性別、疾病等列出各亞組的數(shù)目。
針對(duì)不同人群用藥程度不同，應(yīng)總結(jié)不同人群的藥物暴露劑量與不良事件等安全性方面的關(guān)系，并進(jìn)行分析說(shuō)明。
針對(duì)部分合并基礎(chǔ)治療和伴隨治療的受試者，在撰寫(xiě)總結(jié)報(bào)告時(shí)，建議區(qū)分單藥和聯(lián)合用藥的安全性數(shù)據(jù)，并分析是否導(dǎo)致新的安全風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)。
問(wèn)題1：安全性分析中申請(qǐng)人往往對(duì)不良反應(yīng)/事件的概念理解不到位，亦常出現(xiàn)混淆的情況，導(dǎo)致了大量不良事件的漏報(bào)。
建議：在方案中對(duì)不良反應(yīng)/事件的定義進(jìn)行事先明確規(guī)定，并加強(qiáng)對(duì)研究者的培訓(xùn)，在總結(jié)報(bào)告中全面、分系統(tǒng)呈現(xiàn)不良事件，說(shuō)明不良事件的特征，提供所有不良事件的列表，包括人口學(xué)特征，不良事件的發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、具體情況、嚴(yán)重程度、不良事件發(fā)生時(shí)是否有合并用藥、處理措施、結(jié)局，重點(diǎn)進(jìn)行因果關(guān)系分析和判斷。必要時(shí)，按照不良事件發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸（包括停用研究藥物、退出研究等）等角度進(jìn)行分類總結(jié)并深度分析。
問(wèn)題2：由于不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)不規(guī)范導(dǎo)致安全性信息難以系統(tǒng)分析的情況屢見(jiàn)不鮮。
建議：在一個(gè)中藥新藥的整個(gè)臨床試驗(yàn)中采用統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)編碼慣例或詞典(如 MedDRA 等)，以使發(fā)現(xiàn)安全性信號(hào)的機(jī)會(huì)最大化。原則上，建議對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的詞條，合并去重，但是，如果申請(qǐng)人對(duì)2個(gè)詞條具有明確的定義區(qū)分，且病例AE 的臨床信息足夠支持區(qū)分判定時(shí)，也可不合并。
問(wèn)題3：判定某個(gè)單一事件是否為藥物不良反應(yīng)。
建議：結(jié)合中藥實(shí)際以及先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)安全性評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn)，可從以下幾方面考慮：
?事件是否與常見(jiàn)的單味藥材暴露相關(guān)；
?事件與藥物暴露的相關(guān)性是否有令人信服的理由來(lái)解釋；
?處方中是否含有已知的與不良事件有因果關(guān)系的藥味；
?當(dāng)藥物重新使用時(shí)，不良事件是否再次發(fā)生；
?事件是否與非臨床安全性研究結(jié)果相一致；
?根據(jù)中醫(yī)藥理論判定相關(guān)性，并判斷是否為服藥后的正常反應(yīng)。
舉例：冀建宛通過(guò)研究證實(shí)：“用附子、烏頭出現(xiàn)暝眩反應(yīng)后繼續(xù)用藥，維持輕度暝眩反應(yīng)，痹癥在短期內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)，疼痛迅速減輕，可以大大縮短療程。出現(xiàn)暝眩反應(yīng)后的用藥量，經(jīng)維持這種反應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)，不及則療效欠佳，太過(guò)則會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重中毒反應(yīng)……一出現(xiàn)暝眩反應(yīng)，即改少量頻服，以便控制，每劑藥液一天或兩天服完均可。”該種情況被認(rèn)為是人體服藥后起效的正常反應(yīng)。
問(wèn)題：未提供各中心實(shí)驗(yàn)室檢查的正常值范圍，或肝臟安全性包含多個(gè)指標(biāo)，僅通過(guò)列表匯總說(shuō)明治療前正常且治療后異常及治療前異常且治療后異常加重者；未統(tǒng)計(jì)分析各組間安全性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的缺失率及是否存在組間差異等，會(huì)造成實(shí)驗(yàn)室檢查的安全性觀測(cè)指標(biāo)報(bào)告不完整，難以對(duì)藥物的安全性進(jìn)行整體評(píng)估。
建議：在安全性分析報(bào)告中附完整的實(shí)驗(yàn)室檢查異常值清單，對(duì)于心電圖檢查計(jì)算機(jī)判定結(jié)果與臨床研究者判定結(jié)果不一致時(shí)，可考慮在報(bào)告中附心電圖檢查的原始資料，以便審評(píng)復(fù)核。
安全性觀測(cè)指標(biāo)的分析至少應(yīng)包括單個(gè)指標(biāo)的治療期間總體臨床分析，以及同一受試者多個(gè)指標(biāo)異常的整體分析。建議對(duì)同一受試者發(fā)生心臟、肝臟和腎臟等重要臟器功能的多個(gè)指標(biāo)異常時(shí)，采用表格的形式進(jìn)行梳理，有利于對(duì)安全性進(jìn)行深度分析。需特別關(guān)注的是，對(duì)于重要臟器功能的多個(gè)指標(biāo)異常者，研究者和申請(qǐng)人應(yīng)從臨床專業(yè)角度，以數(shù)據(jù)為依據(jù)，深入、客觀、全面分析原因，避免解釋說(shuō)明欠科學(xué)的情況。如將肝功能檢查天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等多項(xiàng)指標(biāo)異常的原因解釋為飲酒，但隨訪檢查結(jié)果與飲酒后肝功能的變化特點(diǎn)并不吻合。
肝損傷是中藥臨床研究中常見(jiàn)的不良事件，也是截至目前導(dǎo)致藥物撤市的最常見(jiàn)原因，應(yīng)高度重視。對(duì)肝損傷因果關(guān)系進(jìn)行深入分析十分有必要，一方面，保護(hù)受試者安全，另一方面，評(píng)估是否與中藥相關(guān)。應(yīng)分析與肝損傷相關(guān)的潛在信息，至少包括所有相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查；基線信息，包括但不限于有相關(guān)肝病病史（尤其是肝臟異?；蚣膊?mdash;—A、B、C 型肝炎，自身免疫性肝病，酒精性肝?。?，以及已知與肝毒性相關(guān)的藥味和合并用藥，如合并用藥說(shuō)明書(shū)中已經(jīng)記載了相關(guān)安全性內(nèi)容等。需要考慮的其他潛在因素包括血漿凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)（PT）或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高可能提升有潛在嚴(yán)重肝損害；既往有肝膽疾病，且表現(xiàn)為 ALP升高；既往有可以影響肝臟氧化功能的心血管疾?。ㄈ毖愿尾。?/span>
自2020年7月1日起施行《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（DSUR）管理規(guī)范（試行）》（以下簡(jiǎn)稱DSUR 管理規(guī)范）對(duì)安全性報(bào)告的要求如下：
- 嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAR）累計(jì)匯總表，表中應(yīng)指明自國(guó)際研發(fā)誕生日起全部SAR的數(shù)量，需按照下列方式分類：系統(tǒng)器官分類(SOC）；不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)；治療組（如適用）；同時(shí)，應(yīng)對(duì)非預(yù)期的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)加以標(biāo)注；
- 報(bào)告周期內(nèi)境內(nèi)死亡受試者列表，表中應(yīng)至少包括受試者編號(hào)、治療方案（可能仍處于盲態(tài)）以及每例受試者死亡的原因；
- 報(bào)告周期內(nèi)境內(nèi)因任何不良事件而退出臨床試驗(yàn)的受試者列表，無(wú)論是否與藥物相關(guān)；
- 報(bào)告周期內(nèi)發(fā)生的藥物臨床試驗(yàn)方案變更或者臨床方面的新發(fā)現(xiàn)、非臨床或者藥學(xué)的變化或者新發(fā)現(xiàn)總結(jié)表；
- 下一報(bào)告周期內(nèi)總體研究計(jì)劃概要。
按照2020年9月27 日新發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》的要求，在申報(bào)資料“（一）行政文件和藥品信息”中應(yīng)報(bào)告藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容。如 DSUR 的情況和研發(fā)期間發(fā)生的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）的快速報(bào)告情況等；在臨床研究資料的中醫(yī)藥理論部分應(yīng)進(jìn)行處方安全性分析，臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案中應(yīng)有安全性數(shù)據(jù)相關(guān)的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并進(jìn)行臨床價(jià)值評(píng)估。并對(duì)安全性更新報(bào)告中需關(guān)注的安全性風(fēng)險(xiǎn)：SAE、可疑非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)、非臨床研究發(fā)現(xiàn)的重大安全性風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行整體安全性評(píng)估，提高分析質(zhì)量。
[1] 廖星,胡瑞學(xué),陳薇,等. 中醫(yī)禁忌學(xué)對(duì)中藥安全性評(píng)價(jià)的啟示 [J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 第43卷第10期2020年10月.
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[4] 肖小河, 柏兆方, 王伽伯,等. 中藥安全性評(píng)價(jià)與藥物警戒. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 第2021年第66卷第4-5期: 407-414.
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