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干貨 | 化學(xué)原料藥變更分類及研究要求

發(fā)布日期:2022-01-24   來(lái)源:新領(lǐng)先藥訊   瀏覽次數(shù):0
核心提示:根據(jù)國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)要求,藥品上市許可持有人(申請(qǐng)人)應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究,實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理。鼓勵(lì)持有人運(yùn)用
根據(jù)國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)要求,藥品上市許可持有人(申請(qǐng)人)應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究,實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理。鼓勵(lì)持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果,不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝,持續(xù)提高藥品質(zhì)量,提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。但藥品上市后變更不得對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。

 


藥品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的,一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同,研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行,同時(shí)建議關(guān)注多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。 


 

作者此文重點(diǎn)對(duì)化學(xué)原料藥變更的分類以及研究要求進(jìn)行梳理,方便大家對(duì)比學(xué)習(xí),趕快收藏起來(lái)吧!

 

變更分類

藥品上市后變更包括注冊(cè)管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更,也就是涉及注冊(cè)批件和生產(chǎn)許可證相關(guān)事項(xiàng)的變更。依據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度,將變更劃分為審評(píng)類變更,備案類變更和報(bào)告類變更。

 



 

我們常說(shuō)的藥學(xué)變更研究,一般都是針對(duì)注冊(cè)管理事項(xiàng)發(fā)起的變更。本文對(duì)原料藥的藥學(xué)變更分類和研究進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

 

根據(jù)不同時(shí)間階段分類:

 
  • 上市后變更:參照《藥品上市后變更管理辦法(試行)》、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》進(jìn)行研究。

  • 審評(píng)期間變更:參照《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序》,審評(píng)期間允許進(jìn)行變更申請(qǐng),這也是近期變更研究的熱門(mén)話題,審評(píng)期間的變更需要注意以下方面:

  1. 不影響產(chǎn)品質(zhì)量   

  2. 僅能提出一次

  3. 參照已上市藥品變更相關(guān)指導(dǎo)原則研究及申請(qǐng)

  4. 時(shí)限按變更/原申報(bào)剩余時(shí)間最長(zhǎng)計(jì)算

  5. 審評(píng)期間的變更以補(bǔ)充申請(qǐng)報(bào)CDE

  • 狀態(tài)為I,未進(jìn)入審評(píng)的原料藥變更:可參照已上市藥品變更研究,當(dāng)前原料藥受理后即視為啟動(dòng)審評(píng),暫時(shí)沒(méi)有途徑遞交資料,后續(xù)CDE應(yīng)該會(huì)有新的政策出來(lái)。

     

根據(jù)變更對(duì)藥品的影響程度分類:

 

依據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的影響,將藥學(xué)變更分為微小變更、中等變更和重大變更,由申請(qǐng)人依據(jù)對(duì)產(chǎn)品的理解進(jìn)行評(píng)估及相應(yīng)的研究、申報(bào)工作。

 



變更研究

 

微小變更:

 



 

  • 工藝變更:

  1. 增加/收嚴(yán)過(guò)程控制;

  2. 提高起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);

  3. 變更試劑、溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或級(jí)別,但不降低質(zhì)量;

  4. 變更最后一步反應(yīng)之前生產(chǎn)設(shè)備;

  5. 變更最后一步生產(chǎn)設(shè)備,且材質(zhì)、設(shè)計(jì)和工作原理不變,原料藥關(guān)鍵質(zhì)量不變;

  6. 變更起始原料的供應(yīng)商,起始原料的合成路線不變,且起始原料的質(zhì)量不降低。

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 變更情況及原因;

  2. 一批樣品檢驗(yàn);

  3. 年報(bào)中報(bào)告首批樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。


 

  • 批量變更:生產(chǎn)批量變更在原批準(zhǔn)批量的10倍以內(nèi)(包括10倍)

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 設(shè)備對(duì)比;

  2. 一批批生產(chǎn)記錄;

  3. 變更前后質(zhì)量對(duì)比研究;

  4. 對(duì) 1-3 批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。


 

  • 變更包裝材料和容器:

  1. 變更原料藥裝量;

  2. 固體原料藥的包材(包材為A)。

       研究?jī)?nèi)容:變更前后包材對(duì)比。


 

中等變更:

 



 

  • 工藝變更:

  1. 延長(zhǎng)工藝路線,且延長(zhǎng)的工藝路線與原起始原料一致;

  2. 變更起始原料的合成路線,起始原料的質(zhì)量不降低;

  3. 變更最后一步反應(yīng)之前的工藝步驟中的反應(yīng)試劑、溶劑種類、生產(chǎn)條件等,但原料藥雜質(zhì)譜保持一致;

  4. 將返工工藝作為固定的生產(chǎn)步驟納入注冊(cè)生產(chǎn)工藝;

  5. 變更起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),變更后起始原料、中間體的質(zhì)量控制水平不得降低;

  6. 變更起始原料的供應(yīng)商,起始原料的合成路線不變,且起始原料的質(zhì)量不降低;

  7. 無(wú)菌原料藥變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾過(guò)參數(shù)/除菌工藝過(guò)濾器從單一過(guò)濾器改為兩個(gè)無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器串聯(lián)。

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 變更情況及原因;

  2. 一批批生產(chǎn)記錄;

  3. 質(zhì)量對(duì)比研究,變更前后樣品的雜質(zhì)譜等一致;

  4. 1-3 批樣品進(jìn)行檢驗(yàn);

  5. 一批樣品加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察,提供 3 個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料。


 

  • 批量變更:生產(chǎn)批量變更在原批準(zhǔn)批量的10倍以上。

       研究?jī)?nèi)容:設(shè)備及工藝對(duì)比。


 

  • 變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):

  1. 新增檢驗(yàn)項(xiàng)目;

  2. 在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度;

  3. 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中文字描述的變更。

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究;

  2. 不用提供生產(chǎn)記錄及穩(wěn)定性數(shù)據(jù);

  3. 多批次檢測(cè)數(shù)據(jù)。


 

  • 變更包裝材料和容器:無(wú)菌和/或液體原料藥的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型。

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 變更前后包材對(duì)比;

  2. 進(jìn)行包裝工藝驗(yàn)證(不要求全工藝驗(yàn)證)。


 

  • 變更有效期和貯藏條件:

  1. 延長(zhǎng)藥品有效期;

  2. 縮短藥品有效期。

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 變更情況及原因;

  2. 3 批樣品長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。


 

重大變更:

 



 

  • 工藝變更:

  1. 變更原料藥合成路線(除路線延長(zhǎng));

  2. 變更起始原料的合成路線,起始原料的質(zhì)量發(fā)生變化;

  3. 變更最后一步反應(yīng)及之后的生產(chǎn)工藝;

  4. 變更可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù);

  5. 在注冊(cè)生產(chǎn)工藝中增加重新加工工藝;

  6. 放寬或刪除已批準(zhǔn)的起始原料、中間體質(zhì)量控制和生產(chǎn)過(guò)程控制;

  7. 變更原料藥生產(chǎn)工藝中的設(shè)備,可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化;

  8. 無(wú)菌原料藥生產(chǎn)過(guò)程變更滅菌/無(wú)菌工藝,變更除菌過(guò)濾器孔徑;

  9. 其他可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)與變更前不一致的變更。

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 變更情況及原因;

  2. 變更后的API和中間體結(jié)構(gòu)確證;

  3. 一批批生產(chǎn)記錄;

  4. 質(zhì)量對(duì)比研究;

  5. 3 批樣品檢驗(yàn);

  6. 三批樣品加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察,3~6個(gè)月的穩(wěn)定性對(duì)比研究。


 

  • 變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):

  1. 變更檢驗(yàn)方法;

  2. 放寬控制限度;

  3. 刪除注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的任何項(xiàng)目。

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究;

  2. 3批樣品檢測(cè)數(shù)據(jù);


     

  • 變更包裝材料和容器:

  1. 變更為全新材料、全新結(jié)構(gòu)、風(fēng)險(xiǎn)度提高的新用途的包裝材料和容器;

  2. 變更納入登記管理的包裝材料和容器,變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態(tài)為I。

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 變更前后包材對(duì)比;

  2. 進(jìn)行包裝工藝驗(yàn)證(不要求全工藝驗(yàn)證)。


     

  • 變更有效期和貯藏條件:

  1. 變更藥品貯藏條件;

  2. 由于藥品的其他變更導(dǎo)致的有效期變更。

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 變更情況及原因;

  2. 按方案,3 批樣品穩(wěn)定性,3-6月數(shù)據(jù)。


 

除以上變更外,《藥品上市后變更管理辦法(試行)》及《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》對(duì)持有人及生產(chǎn)場(chǎng)地的變更流程及研究?jī)?nèi)容進(jìn)行了明確的規(guī)定。

 

持有人變更:

 


 
生產(chǎn)場(chǎng)地變更:

 

 
  • 在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更非無(wú)菌生產(chǎn)步驟:

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 變更的具體情況和原因;

  2. 比較新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝情況(含設(shè)備和工藝);

  3. 對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行檢驗(yàn),應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;

  4. 對(duì)變更后首批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察,并在年報(bào)中報(bào)告。

       上報(bào):省局


 

  • 在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更無(wú)菌步驟 OR 生產(chǎn)地址變更至另一不同生產(chǎn)地址:

       研究?jī)?nèi)容:

  1. 變更的具體情況和原因,進(jìn)行驗(yàn)證;

  2. 比較新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝情況(含設(shè)備和工藝);

  3. 變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄;

  4. 進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究,關(guān)鍵理化性質(zhì)和 雜質(zhì)譜等應(yīng)保持一致;

  5. 對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn);

  6. 變更后一批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察,提供3個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料,并與變更前產(chǎn)品比較,變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。

       上報(bào):省局


 

案例分享


 

案例:某原料藥,由于起始原料供應(yīng)商不再供貨,對(duì)生產(chǎn)工藝的進(jìn)一步研究及制劑對(duì)原料藥質(zhì)量要求的提高,擬進(jìn)行一系列變更:

起始原料變更:


工藝優(yōu)化:


T項(xiàng)目注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更:

 解析:案例該項(xiàng)目涉及一系列變更,有屬于微小變更的改變后處理溶劑,中等變更的收嚴(yán)限度,重大變更的變更最后一步反應(yīng)參數(shù)等,依據(jù) 《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》,按照技術(shù)要求較高的類別進(jìn)行研究,故本品按重大變更進(jìn)行研究,報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng),并依據(jù)具體變更內(nèi)容進(jìn)行針對(duì)性研究。需要研究?jī)?nèi)容如下:

 

  • 對(duì)變更前后的路線進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)比說(shuō)明

  • 對(duì)變更前后的起始物料、中間體、原料藥進(jìn)行對(duì)比研究

  • 進(jìn)行工藝參數(shù)評(píng)估,擬定合理參數(shù)范圍

  • 對(duì)變更后生產(chǎn)的原料藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證

  • 進(jìn)行三批工藝驗(yàn)證,對(duì)所得中間體和原料藥進(jìn)行全面分析研究,提供3批檢測(cè)報(bào)告

  • 對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察,提供3-6個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料


 

變更流程及時(shí)限



備注:自備案完成之日起30日內(nèi)完成對(duì)備案資料的審查,必要時(shí)可實(shí)施檢查與檢驗(yàn);審批類變更的補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)時(shí)限為六十日;補(bǔ)充申請(qǐng)合并申報(bào)事項(xiàng)的,審評(píng)時(shí)限為八十日;其中涉及臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)審查、藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)的審評(píng)時(shí)限為二百日。

主要法律依據(jù):

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》.2019.8

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》.2010.10

《藥品注冊(cè)管理辦法》.2020.3

《藥品上市后變更管理辦法(試行)》.2021.1

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》.2021.2

《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》.2021.2

《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》.2017.10

《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序》.2021.6

創(chuàng)新藥(化學(xué)藥)臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則(試行).2021.3

 

-END-

 

關(guān)于我們:

 

北京新領(lǐng)先成立于2005年,注冊(cè)資金近億元,于2015年實(shí)現(xiàn)上交所上市(股票代碼:600222),是一家面向全球提供藥學(xué)臨床前研究、臨床 CRO 和CDMO服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè),連續(xù)多年被評(píng)為“中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)公司10強(qiáng)(2019年位列第一)”。 


 

目前,公司已與國(guó)內(nèi)外上下游500余家企業(yè)建立合作關(guān)系,其中部分企業(yè)為戰(zhàn)略合作關(guān)系。累計(jì)承接了藥學(xué)研發(fā)項(xiàng)目400余項(xiàng)、臨床研究項(xiàng)目500余項(xiàng),申請(qǐng)專利200余項(xiàng),獲得授權(quán)近百項(xiàng)。 


 

公司從建立伊始就以“是我,讓中國(guó)新藥技術(shù)和生產(chǎn)工藝與世界同步”作為企業(yè)愿景,致力于用創(chuàng)新的研發(fā)和服務(wù)模式以及信息化技術(shù)推動(dòng)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展,縮小與世界先進(jìn)水平間的差距,讓中國(guó)人民早日用上安全藥和良心藥! 


 

公司總部位于北京中關(guān)村高新技術(shù)園區(qū),擁有10000平米研發(fā)實(shí)驗(yàn)室,同時(shí)在鄭州臨空生物園區(qū)建立了新藥篩選及檢測(cè)平臺(tái)、藥物評(píng)價(jià)平臺(tái)(動(dòng)物房,GLP、AAALAC、CNAS 認(rèn)證)、大分子中試及大規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)平臺(tái)、小分子 CMC 制劑研究生產(chǎn)平臺(tái)、細(xì)胞技術(shù)服務(wù)平臺(tái)和臨床CRO平臺(tái)等六大符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)(FDA、EMA 和 NMPA GMP 標(biāo)準(zhǔn))的研發(fā)平臺(tái),形成“新領(lǐng)先 CXO”全產(chǎn)業(yè)鏈服務(wù)體系。仿創(chuàng)結(jié)合,雙引擎驅(qū)動(dòng),能夠?yàn)榭蛻籼峁┧帉W(xué)研發(fā)全生命周期的多元化服務(wù)。

邀請(qǐng)函商務(wù)洽談公眾號(hào)底部配圖-藥訊

 
 
 
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