按照最新版《藥品管理法》（2020版）要求，在藥品全生命周期中需執(zhí)行四個(gè)最嚴(yán)，即“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)”。為保證藥品的安全性和有效性，藥品研發(fā)作為藥品生命周期的源頭，需在遵循《藥品管理法》的前提下執(zhí)行好《藥品注冊(cè)管理辦法》法規(guī)要求。藥品研發(fā)按創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥進(jìn)行分類，根據(jù)不同的注冊(cè)分類對(duì)藥品新項(xiàng)目的立項(xiàng)、申報(bào)臨床、申報(bào)生產(chǎn)、批準(zhǔn)上市有著不同的資源配置要求。
在“化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求”中提出[1]“注射劑穩(wěn)定性研究的加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)在符合 GMP條件下進(jìn)行”，體現(xiàn)出“完善的質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）體系”對(duì)藥品研發(fā)的重要性，現(xiàn)通過(guò)以下幾個(gè)方面對(duì)QC（質(zhì)量控制quality control）在藥品研發(fā)中的重要性進(jìn)行闡述與探討。
從藥品研發(fā)開(kāi)始至批準(zhǔn)上市，按GMP體系運(yùn)行要求，可分為非GMP階段、GMP Like階段和全GMP階段，QC人員需參與的具體工作見(jiàn)表1。
表1 藥品研發(fā)各階段QC的職責(zé)
QC人員需具備較強(qiáng)的藥物分析專業(yè)知識(shí)、實(shí)驗(yàn)操作能力和質(zhì)量意識(shí)，在研發(fā)人員的指導(dǎo)下，運(yùn)用QbD的理念參與到藥品研發(fā)中，以提高檢驗(yàn)檢測(cè)的效率，并減少因檢驗(yàn)檢測(cè)產(chǎn)生的異常、偏差而導(dǎo)致的生產(chǎn)工藝無(wú)法重現(xiàn)、產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)法保證的問(wèn)題。
藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最終需由符合GMP條件下的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)、復(fù)核、定稿?，F(xiàn)從儀器與量器的確證、方法的確認(rèn)、人員的管理三個(gè)方面闡述檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定所起的作用和需QC人員完成的工作。
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儀器與量器的確證
GMP條件下檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室對(duì)儀器設(shè)備的采購(gòu)、安裝、驗(yàn)收、運(yùn)行、維護(hù)和記錄均有嚴(yán)格要求；《檢測(cè)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》（CNAS-CL01:2018）6.4設(shè)備項(xiàng)下要求對(duì)儀器設(shè)備的“處理、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用、按計(jì)劃維護(hù)、校準(zhǔn)和期間核查”應(yīng)按程序文件執(zhí)行。
儀器運(yùn)行之前的一系列工作可稱之為“儀確證”[2]，由GMP規(guī)范和《檢測(cè)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》可知，“儀器確證”工作是檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量保證的重要途徑，需QC相關(guān)人員配合完成對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)和文件。儀器確證是實(shí)驗(yàn)室對(duì)儀器進(jìn)行的生命周期全過(guò)程管理，通常用4Q確認(rèn)的方式來(lái)體現(xiàn)，即DQ、IQ、OQ、PQ，具體內(nèi)容見(jiàn)表2。
表2 儀器4Q確認(rèn)
在方法學(xué)驗(yàn)證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中所使用的儀器設(shè)備、玻璃量器均需通過(guò)計(jì)量校準(zhǔn)或檢定，因?yàn)樗霉ぞ吆蛢x器的精度直接決定檢驗(yàn)結(jié)果的精度。儀器設(shè)備除按周期進(jìn)行校準(zhǔn)外，還需進(jìn)行期間核查和儀器設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，以保證儀器設(shè)備的正常運(yùn)行、檢測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。儀器設(shè)備、玻璃量器的內(nèi)部校準(zhǔn)、維護(hù)保養(yǎng)均由受培訓(xùn)過(guò)的QC相關(guān)人員完成。
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方法的確認(rèn)
準(zhǔn)確、可靠的方法是獲得可靠性數(shù)據(jù)的前提，是保證藥品研發(fā)過(guò)程中產(chǎn)品生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、成品質(zhì)量的重要質(zhì)控手段。分析方法的確認(rèn)[3～4]（verification）和轉(zhuǎn)移[5～6]（transfer）是檢測(cè)方法生命周期中的重要環(huán)節(jié)，兩者都是對(duì)已驗(yàn)證[2，7]（validation）方法是否能持續(xù)滿足其預(yù)期用途的確證過(guò)程。
在方法驗(yàn)證階段，需要對(duì)實(shí)驗(yàn)人員、儀器和主要試劑等主要變異源進(jìn)行多因素的全面聯(lián)合評(píng)價(jià)，屬于多因素的正交設(shè)計(jì)或嵌套設(shè)計(jì)。而方法確認(rèn)或轉(zhuǎn)移，不需要再進(jìn)行這種全面的多因素設(shè)計(jì)，僅需實(shí)驗(yàn)人員在規(guī)定條件下獨(dú)立重復(fù)即可達(dá)到確認(rèn)評(píng)估目的[8]。
目前國(guó)內(nèi)有關(guān)方法確認(rèn)/轉(zhuǎn)移的指導(dǎo)原則中，通常是簡(jiǎn)單比較結(jié)果的平均值和偏差（例如中間精密度的計(jì)算），以此作為對(duì)方法確認(rèn)/轉(zhuǎn)移成功判定的評(píng)價(jià)參數(shù)[9]，這種方式未從整體體現(xiàn)方法的變異，也沒(méi)有直接回答方法是否滿足其預(yù)期用途。
《中國(guó)藥典》2020版四部目前采用對(duì)準(zhǔn)確度和精密度單獨(dú)考察的方式，割裂了二者之間的關(guān)聯(lián)，無(wú)法準(zhǔn)確地對(duì)方法的性能是否滿足其預(yù)期用途進(jìn)行判斷；USP<1210>[10]采用預(yù)測(cè)區(qū)間、容忍區(qū)間和方法能力指數(shù)（MCI）這些參數(shù)作為方法確認(rèn)/轉(zhuǎn)移的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，可更全面地了解方法的性能。
由上述分析可知，分析方法的驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移時(shí)，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)非常重要；同時(shí)，人員操作的熟練程度和規(guī)范性、儀器設(shè)備的靈敏度、計(jì)算化系統(tǒng)等質(zhì)量體系要素決定了該方法在生產(chǎn)企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移是否成功，是否可以保證后期工藝驗(yàn)證的質(zhì)量可靠性。
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人員的管理
檢測(cè)員是實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)質(zhì)量的重要保障人員，QC實(shí)驗(yàn)室對(duì)每位入職檢測(cè)員進(jìn)行質(zhì)量體系規(guī)范性相關(guān)的文件、專業(yè)知識(shí)、操作技能等多維度的培訓(xùn)，每項(xiàng)操作通過(guò)理論考試和現(xiàn)場(chǎng)操作考試后，獲得上崗證方可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。
GMP條件下檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)習(xí)檢測(cè)員監(jiān)督、在崗人員監(jiān)控、實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)、內(nèi)部和外部檢測(cè)能力監(jiān)控，以保持檢測(cè)能力的持續(xù)性和可靠性。與其比較，研發(fā)崗位對(duì)實(shí)驗(yàn)員要求做得不如QC人員嚴(yán)格，研發(fā)人員缺乏文件意識(shí)、質(zhì)量與風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)、PDCA理念處理問(wèn)題的能力及持續(xù)改進(jìn)的能力。
上述3個(gè)條件是QC實(shí)驗(yàn)室準(zhǔn)確復(fù)核即將上報(bào)“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提。
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QC是新產(chǎn)品申報(bào)生產(chǎn)、批生產(chǎn)前一系列活動(dòng)完成的主體
在申報(bào)生產(chǎn)前，產(chǎn)品的中試批及工藝驗(yàn)證，需要QC人員確定檢測(cè)方法、參與檢測(cè)，配合完成偏差和異常數(shù)據(jù)處理，出具中間體檢測(cè)報(bào)告、批全檢報(bào)告等。工藝驗(yàn)證結(jié)束后，需按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求，在GMP條件下進(jìn)行穩(wěn)定性留樣和檢測(cè)，為申報(bào)生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)。
新藥或仿制藥品上市前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局確認(rèn)相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)與申報(bào)的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，安排對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過(guò)程，此動(dòng)態(tài)核查的過(guò)程需QC部門配合中控檢測(cè)，為生產(chǎn)出合格產(chǎn)品提供依據(jù)。
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QC是藥品上市前后驗(yàn)證工作必不可少的重要參與者和完成者
藥品上市前后需進(jìn)行持續(xù)驗(yàn)證，如廠房、工藝、清潔等全方位的驗(yàn)證，以保證新產(chǎn)品在GMP車間的順利投產(chǎn)。這些必須由QC進(jìn)行實(shí)時(shí)跟進(jìn)并完成相關(guān)的檢測(cè)，并出具報(bào)告。
藥品上市前后計(jì)劃性、非計(jì)劃性驗(yàn)證，需QC人員配合完成相關(guān)的檢測(cè)。計(jì)劃性的驗(yàn)證包括：總計(jì)劃執(zhí)行、產(chǎn)品驗(yàn)證、運(yùn)輸驗(yàn)證、包裝驗(yàn)證等；非計(jì)劃性驗(yàn)證包括：供貨及生產(chǎn)等異常驗(yàn)證、不同包裝形式的驗(yàn)證、生產(chǎn)過(guò)程等待驗(yàn)證，客戶反饋的應(yīng)急性驗(yàn)證、風(fēng)險(xiǎn)和變更識(shí)別時(shí)的主動(dòng)驗(yàn)證、偏差投訴發(fā)生時(shí)的補(bǔ)充性驗(yàn)證。上述驗(yàn)證均需要質(zhì)量合規(guī)意識(shí)強(qiáng)、業(yè)務(wù)能力優(yōu)秀、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)豐富的QC人員用QbD理念制定方案、實(shí)時(shí)參與檢測(cè)、識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)遇、判斷異常數(shù)據(jù)和偏差，以得到準(zhǔn)確、可靠的檢測(cè)結(jié)果，服務(wù)于生產(chǎn)與市場(chǎng)。
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QC是藥品上市后產(chǎn)品質(zhì)量生命周期的重要踐行者
藥品上市后工藝驗(yàn)證批次、重要批次的穩(wěn)定性留樣后所有的檢測(cè)工作需QC人員完成，將數(shù)據(jù)提供給相關(guān)部門進(jìn)行必要的補(bǔ)充申請(qǐng)，如延長(zhǎng)藥品的有效期。
藥品上市后所有批次的中間體控制和成品檢測(cè)均由QC完成，QC可根據(jù)實(shí)際檢測(cè)情況進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高。
QC為上市后藥品年度報(bào)告提供了客觀的數(shù)據(jù)。
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QC是質(zhì)量體系維持與持續(xù)改進(jìn)、預(yù)防性驗(yàn)證的主要執(zhí)行者
QC在完成大批量的原輔料檢測(cè)、藥品批檢驗(yàn)的過(guò)程中，積累了大量經(jīng)驗(yàn)，使其具有扎實(shí)的藥品檢驗(yàn)理論知識(shí)和較強(qiáng)的實(shí)踐操作能力，有足夠能力識(shí)別檢測(cè)中存在問(wèn)題的關(guān)鍵點(diǎn)和潛在的風(fēng)險(xiǎn)，有能力進(jìn)行預(yù)防性管理和事前的警示。通過(guò)差異性識(shí)別和分析，結(jié)合生產(chǎn)過(guò)程的實(shí)時(shí)重現(xiàn)和驗(yàn)證，可以避免系統(tǒng)問(wèn)題和嚴(yán)重問(wèn)題的發(fā)生。
由以上可知，QC是藥品成功上市的重要橋梁，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室在遵守《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（2010版）》基礎(chǔ)上[11]，通過(guò)CNAS-CL01:2018、PQ等各項(xiàng)認(rèn)可準(zhǔn)則，更好地服務(wù)于藥品的研發(fā)和生產(chǎn)。
在2015～2019年，F(xiàn)DA 對(duì)我國(guó)藥企發(fā)出77封警告信，約占其全部警告信數(shù)量的20% ，共263條違背 cGMP 的缺陷項(xiàng)，其中質(zhì)量控制與質(zhì)量保證問(wèn)題72條占27.4%，僅次于“物料與產(chǎn)品”[12]，主要問(wèn)題包括：
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未制定藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)管理相關(guān)文件，藥品有效期或復(fù)驗(yàn)期缺少適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性試驗(yàn)支持；
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未能對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)實(shí)施充分的控制，以阻止未經(jīng)授權(quán)的訪問(wèn)、修改及刪除數(shù)據(jù)，不能保證相關(guān)數(shù)據(jù)的可靠性，無(wú)法確保藥品符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
這兩個(gè)問(wèn)題的存在，說(shuō)明有些企業(yè)在QC實(shí)驗(yàn)室的合規(guī)性建設(shè)方面仍有缺陷。QC實(shí)驗(yàn)室在遵守ISO/IEC 17025準(zhǔn)則的基礎(chǔ)上，應(yīng)積極借鑒制藥企業(yè)GMP管理理念和要求，完善QC實(shí)驗(yàn)室在記錄與數(shù)據(jù)可靠性、變更控制和偏差調(diào)查等方面的體系建設(shè)，主動(dòng)提升質(zhì)量管理水平，提高數(shù)據(jù)可信度，保證更多產(chǎn)品在FDA和歐盟上市，提高國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。
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