醫(yī)藥創(chuàng)新能力是國家綜合實力的重要組成部分和不可或缺的強國要素。中醫(yī)藥深度參與抗擊新冠肺炎疫情全過程，在全球抗疫中展現(xiàn)出獨特價值與貢獻。過去40年里，隨著臨床流行病學、循證醫(yī)學等學科的引入，我國中藥臨床研究質量和水平顯著提升，許多高質量和高水平的中醫(yī)藥臨床研究（包括以注冊為目的的新藥臨床試驗）相繼開展，一批中藥成功在國內(nèi)外注冊上市，促進了中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，以及中醫(yī)藥的國際化進程。
中醫(yī)藥“出海”步伐加快
根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，中醫(yī)已在澳大利亞、加拿大、奧地利、新加坡、越南等29個國家和地區(qū)以政府立法形式得到承認，已有18個國家和地區(qū)將中醫(yī)藥納入醫(yī)療保險，許多中藥品種先后在歐盟、俄羅斯、新加坡、古巴、越南等國家和地區(qū)注冊，涉足國際市場的中藥企業(yè)逐步增多。
歐盟于2004年頒布了其現(xiàn)行的傳統(tǒng)草藥藥品（THMP）2004/24/EC法令，針對具有長期傳統(tǒng)應用但缺乏現(xiàn)代研究證據(jù)的THMP實行簡化注冊，減免了產(chǎn)品通用技術文件（CTD）申報資料中的“非臨床”與“臨床”研究部分，只需采用文獻、專家證據(jù)和安全性綜述與報告，證明產(chǎn)品具有充分的傳統(tǒng)應用及安全性即可注冊上市，大大降低了注冊難度。該項法令使包括中藥復方產(chǎn)品在內(nèi)的THMP獲得歐盟藥品市場準入機會。目前，已有成都地奧制藥的地奧心血康膠囊、天士力的丹參膠囊、同仁堂的愈風寧心片、香雪劍橋的板藍根顆粒等品種獲準在歐盟注冊上市。
中藥可以以“傳統(tǒng)申請”的途徑在加拿大申請?zhí)烊凰幤纷浴＿@一申請途徑的前提是品種的組方、制備過程和適應癥必須具備50年以上的應用時間。在申報文件準備上，對品種療效方面的申報資料要求相對靈活，但十分關注品種的安全性和質量。2008年7月，天士力的復方丹參滴丸和柴胡滴丸作為傳統(tǒng)藥的申請通過了加拿大衛(wèi)生部的全部評審程序。2016年和黃藥業(yè)的膽寧片獲得加拿大衛(wèi)生部天然藥品和非處方藥局的上市許可證。除此之外，香雪制藥的橘紅痰咳液、抗病毒口服液分別于2012年和2016年獲加拿大注冊批件。
奇星藥業(yè)生產(chǎn)的“華佗再造丸”是我國保密品種之一，已進入俄羅斯、加拿大、澳大利亞、越南等27個國家和地區(qū)，還進入了越南的醫(yī)保目錄和俄羅斯的基藥目錄，并于2010年取得俄羅斯藥品永久注冊證書。2012年5月，奇星藥業(yè)與白俄羅斯國家心臟病學科學實踐中心簽訂華佗再造丸治療腦卒中恢復期循證醫(yī)學臨床研究協(xié)議，聯(lián)合啟動“華佗再造丸”循證醫(yī)學臨床研究。
2005年，北大維信的血脂康作為處方藥在新加坡注冊成功；2006年血脂康臨床研究結果在挪威發(fā)表；2011年，血脂康臨床研究成果進入《歐洲血脂管理指南》。
康萊特注射液自2001年起在俄羅斯進行臨床試驗，2003年獲得俄羅斯衛(wèi)生部頒發(fā)的藥品注冊證書，2005年在俄羅斯上市。
以嶺藥業(yè)的連花清瘟膠囊在巴西、印度尼西亞、加拿大、泰國、新加坡、菲律賓、俄羅斯等20余個國家和地區(qū)以“中成藥”“藥品”“植物藥”“天然健康產(chǎn)品”“食品補充劑”“現(xiàn)代植物藥”“天然藥物”等身份注冊，并獲得上市許可。
香雪制藥的橘紅痰咳液于2013年獲肯尼亞注冊批件，小兒化食口服液于2017年獲新加坡健康科學局上市許可。
與其他國家和地區(qū)有很大不同的是，根據(jù)2004年美國食品藥品管理局（FDA）頒布的《植物藥產(chǎn)品指南》，目前中藥如果想以藥品的身份在美國上市，只能通過新藥申請（NDA）路徑獲批上市。近年來約有10個品種向美國FDA遞交了新藥臨床試驗申請（IND）。其中，天士力的復方丹參滴丸、杏靈科技的杏靈顆粒以及和記黃埔的HMPL-004等3種中藥制劑獲準進入Ⅲ期臨床試驗階段。
中藥國際多中心臨床研究進展
近年來，中藥國際多中心研究呈現(xiàn)逐年增長態(tài)勢，但總數(shù)還是不多。以“Chinese herbal medicine”為關鍵詞在美國臨床試驗注冊中心平臺進行檢索，共發(fā)現(xiàn)212個在歐美開展的中藥臨床試驗項目（截至2022年4月12日）。其中，156個臨床試驗項目來自東亞，22項來自北美，其余來自東南亞、歐洲等地?？上У氖?，這些項目大多在某一個國家開展研究，很難見到真正意義上的國際多中心臨床試驗。另外，從研究狀態(tài)看，67項研究已正常結束（31.60%），39項研究正在招募參與者（18.40%），24項研究尚未開始招募參與者（11.32%），3項研究正在進行中（1.42%），其余研究因各種原因提前停止。從試驗階段看，86項研究（40.57%）為Ⅱ期臨床試驗，34項研究（16.04%）為Ⅲ期臨床試驗，21項研究（9.91%）為Ⅰ期臨床試驗，其余為Ⅳ期臨床試驗或早期的探索性試驗等。
公開發(fā)表的中藥多中心臨床試驗SCI文獻數(shù)量同樣呈現(xiàn)逐年增長態(tài)勢，主要集中在近10年，近兩年受新冠肺炎疫情影響下降較明顯。以“herbal medicine AND Randomized control AND multicenter”在NewPubmed文獻分析系統(tǒng)上進行檢索，共得到326篇文獻（截至2022年4月12日）。其中，1989—2000年為4篇，占比1.2%；2001—2010年為47篇，占比14.4%；2011—2022年4月12日275篇，占比84.4%。2020年發(fā)表文獻數(shù)量最多，達59篇，2021年下降為21篇，2022年前4個月僅6篇。我國是開展中藥多中心臨床試驗和發(fā)表相關SCI文獻最多的國家，共發(fā)表SCI文獻263篇，占比84.4%；其次分別為日本、美國、韓國、巴基斯坦等，分別占比5.2%、2.8%、2.5%、2.1%。中國北京、上海、廣州、天津、成都，日本東京、福岡、京都、千葉以及巴基斯坦卡拉奇分別是境內(nèi)外參與中藥多中心臨床試驗較多的城市。研究主要涉及腫瘤、心血管、呼吸、消化等系統(tǒng)疾病。
海外開展的中藥多中心臨床試驗將近70%聚焦在經(jīng)典中藥方劑和中成藥上，其余30%則針對膳食補充劑和植物提取物等。如日本開展的五苓散治療舌痛、預防慢性硬膜下血腫復發(fā)；大黃牡丹湯治療急性憩室炎；六君子湯治療宮頸癌或宮體癌；大建中湯治療肝移植術后腸功能障礙、結腸癌、胰腺癌切除術后麻痹性腸梗阻；半夏瀉心湯治療結腸直腸癌；防風通圣散治療肥胖型高血壓；金匱腎氣丸治療化療誘發(fā)的外周神經(jīng)?。ㄉ窠?jīng)毒性）；吳茱萸湯治療頭痛等。此外，還有美國開展的五味丸加減治療食物過敏，以及韓國開展的棕櫚丸治療慢性腰痛，五積散、當歸四逆湯治療手腳冷過敏等。
中藥國際多中心臨床試驗展望
中醫(yī)藥“人用經(jīng)驗”受到國際重點關注，有效利用好歷史“人用經(jīng)驗”是盤活中醫(yī)藥原創(chuàng)科技資源存量的重要途徑。近年來，圍繞傳統(tǒng)植物藥領域的監(jiān)管，一些國家和地區(qū)發(fā)布了針對人用經(jīng)驗的新藥研發(fā)政策法規(guī)。例如，2016年12月，美國FDA發(fā)布《Botanical Drug Development Guidance for Industry》，對植物藥上市前審批進行指導，要求在申報Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗時提供人用經(jīng)驗資料，以便對臨床前及臨床研究提出監(jiān)管要求；歐盟、日本、韓國等國家和地區(qū)圍繞傳統(tǒng)植物藥、漢方藥、古典醫(yī)書處方也有特殊的審評審批監(jiān)管政策。“人用經(jīng)驗”是基于中醫(yī)藥長期臨床實踐而形成的具有一定規(guī)律性、可重復的關于中醫(yī)藥診療經(jīng)驗的總結，歷史的中藥人用經(jīng)驗主要載于古籍醫(yī)案，當今的中藥成方應用經(jīng)驗主要來源于醫(yī)療機構制劑及名老中醫(yī)等專家經(jīng)驗方。不難看出，堅持以臨床價值為導向，構建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗“三結合”的中藥審評證據(jù)體系，將成為新時期中醫(yī)藥邁向高質量、國際化發(fā)展的重要創(chuàng)新路徑。如何圍繞中藥連綿數(shù)千年的歷史“人用經(jīng)驗”，總結科學規(guī)律，挖掘科學價值，對于中藥的提質增效，以及推動中藥國際化進程都具有深遠的戰(zhàn)略意義和重要的現(xiàn)實意義。
開展高質量多中心臨床試驗仍是中藥進軍國際主流醫(yī)藥市場的必經(jīng)之路。與國際標準接軌，以高質量臨床研究證據(jù)支撐的中藥產(chǎn)品可以走得更遠。自《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）實施以來，我國新藥臨床試驗整體質量有了顯著提升，但仍存在一些不足?！?ldquo;十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中提到，支持國內(nèi)臨床研究機構積極參與和組織國際多中心臨床研究，提升臨床研究國際化水平。因此，在遵循我國現(xiàn)行GCP及國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）GCP的大前提下，針對中藥多中心臨床試驗特點制定有針對性的質量控制措施，對促進我國中藥新藥研發(fā)、進軍國際主流醫(yī)藥市場具有重要的戰(zhàn)略意義。
進一步創(chuàng)新既符合國際規(guī)范又符合中醫(yī)藥特色的臨床評價技術和方法十分重要。近年來，國際藥物臨床試驗的新技術和新方法逐漸應用到中藥新藥臨床試驗中。如突破了長期以來臨床試驗設計與分析時通常選用頻率統(tǒng)計方法的適應性設計；為了提高臨床試驗納入人群的準確性，減少混雜因素等出現(xiàn)的富集策略；為了提高臨床試驗效率，縮短臨床試驗時間，降低臨床試驗成本，使用主方案等高效臨床試驗設計策略，以及籃式設計、傘式設計等。2019年，我國正式實施ICH《E17：多區(qū)域臨床試驗計劃與設計的一般原則》。尋找疾病的藥物治療當中符合中藥作用特點的、能給患者帶來明顯臨床價值和受益的臨床定位，并針對這類研究目的和臨床定位尋找、研究、建立和制定科學的、具有共識的臨床療效評價工具和評價方法，將成為中藥新藥臨床評價方法學領域的重要研究方向。
近年來，國家發(fā)布的有關法律法規(guī)中，都十分重視中藥特色臨床價值。什么是中藥特色臨床價值、如何科學地表達它，是事關中醫(yī)藥行業(yè)高質量發(fā)展的“命門”問題之一。人口老齡化、慢性非傳染性疾病造成的健康問題，以及新冠肺炎等傳染病的威脅，都對中醫(yī)藥提出了新的需求。但是，與中醫(yī)藥受到熱捧形成對照的是，中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度近年來卻出現(xiàn)下滑態(tài)勢，其中一個重要原因就是其特色臨床價值一直未能被說清楚。其中，明確和表達臨床療效是重點，而不是闡明物質基礎和作用機制。例如，屠呦呦因發(fā)現(xiàn)治療瘧疾的青蒿素而獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，但青蒿素的作用機制還在研究中。當然，臨床療效的科學證據(jù)可以是多種多樣的，中藥臨床價值的表達不應該只是隨機對照試驗結果，還可以有更多的素材，如醫(yī)案、經(jīng)典著作、臨床經(jīng)驗記錄等。就連循證醫(yī)學掌門人Gordon Guyatt都曾說過，任何經(jīng)驗性的觀察都可以構成潛在的證據(jù)，無論其是否被系統(tǒng)收集。新的中藥新藥審評審批制度改革的焦點放在臨床試驗和人用經(jīng)驗再加上中醫(yī)理論闡釋的“三結合”上，就是要系統(tǒng)挖掘和科學評價指向同一研究結論的多元證據(jù)。
近些年，國家對中醫(yī)藥的投入進一步加大，在“一 帶 一 路”建設、中醫(yī)藥龍頭企業(yè)加速海外布局等因素推動下，中醫(yī)藥國際化迎來全方位、立體化、多層次的發(fā)展局面。雖面臨標準接軌、政策壁壘、知識產(chǎn)權保護等諸多挑戰(zhàn)，任重而道遠，但未來可期。
（作者單位：中國中醫(yī)藥科技發(fā)展中心、中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎理論研究所、天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院）
