政策和資本雙重驅(qū)動(dòng)下，我國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)近年在高速發(fā)展。與此同時(shí)，創(chuàng)新研發(fā)同質(zhì)化等問(wèn)題也倒逼越來(lái)越多中國(guó)創(chuàng)新企業(yè)選擇出海、差異化路線(xiàn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2022年至今達(dá)成的License-out交易已超過(guò)70起，交易總金額合計(jì)超443億美元；科倫藥業(yè)、和黃藥業(yè)、康方生物等頭部藥企火力全開(kāi)、頻頻刷新交易記錄，國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥成主力選手......License-out日趨火熱，解決產(chǎn)品同質(zhì)化、創(chuàng)新差異化、海外監(jiān)管規(guī)范化等五大要點(diǎn)，將成為中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)打贏出海攻堅(jiān)戰(zhàn)的關(guān)鍵。
近年來(lái)，隨著系列政策的大力推動(dòng)，疊加國(guó)內(nèi)創(chuàng)新同質(zhì)化嚴(yán)重的背景下，不論是國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)大藥企，還是Biotech新貴都紛紛踏上“創(chuàng)新轉(zhuǎn)型、揚(yáng)帆出海”的新賽道，海外授權(quán)（License-out）數(shù)量與合作金額都在不斷攀升。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)2022年創(chuàng)新藥License-out交易至少發(fā)生了45起，披露的交易總金額約275.5億美元，是2021年的兩倍。2023年以來(lái)，國(guó)內(nèi)已發(fā)生至少28起License-out交易，與去年同期相比上漲58%，可統(tǒng)計(jì)的累計(jì)交易總金額超過(guò)173.6億美元......密集的出海交易正體現(xiàn)出中國(guó)創(chuàng)新藥企擺脫內(nèi)卷、完成商業(yè)閉環(huán)并走向更高格局的決心。
近年來(lái)License-out交易情況
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$270億創(chuàng)紀(jì)錄！科倫、康方、石藥......頻秀“肌肉”
過(guò)去的2022年，共有45個(gè)項(xiàng)目達(dá)成出海交易。從轉(zhuǎn)讓企業(yè)端看，科倫藥業(yè)、信達(dá)生物、君實(shí)生物、華東醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、先聲藥業(yè)、康方生物、綠葉制藥等多家本土藥企上榜；受讓端也不乏默沙東、輝瑞、賽諾菲、阿斯利康、雅培、楊森制藥等知名跨國(guó)藥企。
2022年創(chuàng)新藥出海情況
注：標(biāo)紅為交易總金額超25億美元
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值得一提的是，科倫藥業(yè)的控股子公司科倫博泰于今年7月登陸港交所，IPO凈額超12億港元。而備受矚目的是其2022年三次牽手默沙東，完成合計(jì)總金額超110億美元的9項(xiàng)ADC項(xiàng)目授權(quán)交易，再度刷新國(guó)內(nèi)License-out總金額交易紀(jì)錄，成為ADC授權(quán)出海的領(lǐng)航者。
作為一家全球獨(dú)角獸企業(yè)，目前科倫博泰已建立33項(xiàng)資產(chǎn)的管線(xiàn)，包括2項(xiàng)核心ADC產(chǎn)品——KL-A166（HER2）及KL-A264（TROP2），其中前者已報(bào)產(chǎn)在審，后者已進(jìn)入Ⅲ期臨床。
科倫博泰在研ADC情況（Ⅲ期臨床及以上）
來(lái)源：全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)
此外，康方生物于日前發(fā)布2023年半年業(yè)績(jī)預(yù)告，預(yù)計(jì)今年上半年將錄得凈利潤(rùn)約23億元，這是公司首次實(shí)現(xiàn)半年度盈利?？捣缴锉硎荆舜螌?shí)現(xiàn)半年度盈利，一是由于其核心產(chǎn)品依沃西單抗（PD-1/VEGF）對(duì)外授權(quán)（Summit）獲得約為29億元的巨額收入；二是其2款1類(lèi)新藥卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4）、派安普利單抗（PD-1）持續(xù)放量實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入增長(zhǎng)。
米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，依沃西單抗（AK112）是一款潛在的全球首創(chuàng)雙特異性抗體，可同時(shí)阻斷PD-1和VEGF通路，在同靶點(diǎn)組合中為全球研發(fā)進(jìn)度最快的藥物，目前已在國(guó)內(nèi)報(bào)產(chǎn)在審；而卡度尼利單抗、派安普利單抗商業(yè)化前景可觀，2022年在中國(guó)三大終端六大市場(chǎng)（統(tǒng)計(jì)范圍詳見(jiàn)本文末）銷(xiāo)售額分別超3億元和4億元。
依沃西單抗注射液項(xiàng)目進(jìn)度
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$173億大突破！和黃、樂(lè)普、中生......火力全開(kāi)
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2023年至今已有28個(gè)項(xiàng)目達(dá)成出海交易，可統(tǒng)計(jì)累計(jì)首付款超11億美元，總交易額超173億美元，單筆交易達(dá)10億美元及以上的項(xiàng)目有8個(gè)，包括藥明生物的4款TCE雙抗/多抗、和黃醫(yī)藥的呋喹替尼、樂(lè)普生物的CMG901、中國(guó)生物制藥的Fcab結(jié)構(gòu)抗體等。
2023年至今創(chuàng)新藥出海情況
注：標(biāo)紅為交易總金額達(dá)10億美元及以上
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呋喹替尼是和黃醫(yī)藥首個(gè)商業(yè)化的1類(lèi)新藥，于2018年9月獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，該藥2022年在中國(guó)三大終端六大市場(chǎng)銷(xiāo)售規(guī)模首破7億元，同比增長(zhǎng)39.86%。此前，和黃醫(yī)藥與武田制藥達(dá)成的海外授權(quán)合作，將進(jìn)一步推進(jìn)呋喹替尼在全球范圍的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。
近年來(lái)中國(guó)三大終端六大市場(chǎng)呋喹替尼銷(xiāo)售趨勢(shì)（單位：萬(wàn)元）
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CMG901是樂(lè)普生物開(kāi)發(fā)的一款Claudin18.2靶向ADC，也是首個(gè)在中國(guó)及美國(guó)均獲批臨床的Claudin18.2抗體偶聯(lián)藥物。Claudin18.2于胃癌、胰腺癌及其他實(shí)體瘤中的表達(dá)呈高度選擇性及廣泛性，使其成為癌癥治療的理想靶點(diǎn)。此次CMG901的成功出海，標(biāo)志著樂(lè)普生物的創(chuàng)新研發(fā)技術(shù)已得到跨國(guó)藥企的認(rèn)可。
今年3月，中國(guó)生物制藥成功收購(gòu)F-star，正式布局雙抗賽道。隨后在今年7月，F(xiàn)-star將Fcab結(jié)構(gòu)抗體授權(quán)給武田制藥共同開(kāi)發(fā)。此項(xiàng)合作及許可協(xié)議的簽訂，進(jìn)一步展現(xiàn)了F-star多抗平臺(tái)的巨大潛力，也是中國(guó)生物制藥國(guó)際化創(chuàng)新模式的又一突破性進(jìn)展。
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創(chuàng)新出海熱浪不斷，五大要點(diǎn)值得關(guān)注
“走自己的路，讓別人無(wú)路可走”，這便是近年來(lái)中國(guó)創(chuàng)新藥內(nèi)卷的縮影。
隨著資金的快速涌入和人才紅利的爆發(fā)，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)與日俱增，最典型的就是靶向PD-1生物藥，上市和在研產(chǎn)品過(guò)百項(xiàng)，產(chǎn)品售價(jià)也從幾十萬(wàn)元/年迅速下降到約三萬(wàn)元/年，市場(chǎng)空間直接縮水近10倍；疊加《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》、《新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則》等重磅指導(dǎo)原則的出臺(tái)，進(jìn)一步加大同質(zhì)化產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)和上市難度，從而導(dǎo)致國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的收益較低，這就需要尋求海外市場(chǎng)，進(jìn)一步擴(kuò)大收益基本盤(pán)。
近年來(lái)靶向PD-1生物藥受理號(hào)批準(zhǔn)情況
來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)中國(guó)申報(bào)進(jìn)度（MED）數(shù)據(jù)庫(kù)
目前國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企業(yè)出海模式主要有三種：一是自主出海，即中國(guó)藥企自主在海外開(kāi)展臨床試驗(yàn)和自建銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)，比如百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼，但是自主出海對(duì)資金和團(tuán)隊(duì)要求非常高，成功者屈指可數(shù)；二是借“船”出海，主要形式是License-out、專(zhuān)利授權(quán)，即藥企將自身的產(chǎn)品或技術(shù)平臺(tái)的部分或全部權(quán)益售讓給海外藥企，借助海外藥企的經(jīng)驗(yàn)或渠道實(shí)現(xiàn)新藥產(chǎn)品和技術(shù)平臺(tái)的出海；三是聯(lián)手出海，即中國(guó)藥企和海外藥企聯(lián)合開(kāi)發(fā)，分擔(dān)成本和收益。這是一種折中的形式，主要通過(guò)找到當(dāng)?shù)啬撤矫姹容^成熟的企業(yè)，實(shí)現(xiàn)收購(gòu)、兼并。
面對(duì)上述三種主流的出海方式，創(chuàng)新藥企該把握哪些要點(diǎn)，才能更從容地打贏出海攻堅(jiān)戰(zhàn)？筆者認(rèn)為需重點(diǎn)關(guān)注以下五個(gè)方面：
一、合作方選擇的問(wèn)題。國(guó)內(nèi)藥企不僅要向錢(qián)看，更要留意對(duì)方企業(yè)的動(dòng)向。像今年7月，百濟(jì)神州一紙公告宣布終止與諾華就TIGIT抑制劑歐司珀利單抗的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成的合作協(xié)議。究其原因，業(yè)內(nèi)人士猜測(cè)，一方面是該產(chǎn)品或許更適合在國(guó)內(nèi)推進(jìn)研發(fā)；而另一方面是，此前BMS、默克等相關(guān)產(chǎn)品的失敗及退出讓這一賽道備受質(zhì)疑，如此環(huán)境下，諾華做出“退貨”選擇也并非不可理解。
二、同質(zhì)化的問(wèn)題。在熱門(mén)的靶點(diǎn)上，我國(guó)企業(yè)能憑借效率和人才紅利加速進(jìn)場(chǎng)，把創(chuàng)新藥打成白菜價(jià)，給患者和醫(yī)保減輕負(fù)擔(dān)。與此同時(shí)，這樣也會(huì)造成嚴(yán)重的資源浪費(fèi)，企業(yè)的創(chuàng)新藥收入不盡如人意，白白投入了大量的時(shí)間及精力。
三、差異化創(chuàng)新的問(wèn)題。作為后來(lái)者，我國(guó)企業(yè)想要在創(chuàng)新方面取得突破，發(fā)掘新靶點(diǎn)固然是一種思路，但也應(yīng)關(guān)注舊靶點(diǎn)的新發(fā)展，通過(guò)不同的技術(shù)路線(xiàn)，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新的彎道超車(chē)。
四、海外監(jiān)管的問(wèn)題。目前來(lái)看，我國(guó)藥品評(píng)價(jià)體系仍處在不斷完善階段，由于一些歷史原因，海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于我國(guó)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)接受度不高。因此，對(duì)于本土藥企而言，創(chuàng)新藥想要順利出海，應(yīng)與海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持溝通，減少信息不對(duì)稱(chēng)，并保證在研藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性及完整性。
五、滿(mǎn)足臨床需求的問(wèn)題。事實(shí)上，基本所有新藥的開(kāi)發(fā)邏輯都一樣，不僅要療效好、夠安全、上市早，更重要是解決“未滿(mǎn)足的臨床需求”。因此，企業(yè)在產(chǎn)品立項(xiàng)時(shí)就需要充分考慮這一問(wèn)題。
結(jié)語(yǔ)
經(jīng)過(guò)多年的耐心耕耘與沉淀，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海逐步成為醫(yī)藥板塊交易的主旋律，也是未來(lái)發(fā)展的必經(jīng)之路。本土創(chuàng)新藥企與海外企業(yè)達(dá)成授權(quán)合作，既能在研發(fā)端實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，又能在銷(xiāo)售端借助國(guó)際大藥企的銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò)，使國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥更快地打入國(guó)際市場(chǎng)。
來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、公司公告等
注：米內(nèi)網(wǎng)《中國(guó)三大終端六大市場(chǎng)藥品競(jìng)爭(zhēng)格局》，統(tǒng)計(jì)范圍是：城市公立醫(yī)院和縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、城市實(shí)體藥店和網(wǎng)上藥店，不含民營(yíng)醫(yī)院、私人診所、村衛(wèi)生室，不含縣鄉(xiāng)村藥店；上述銷(xiāo)售額以產(chǎn)品在終端的平均零售價(jià)計(jì)算。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至8月11日，如有疏漏，歡迎指正！
