多角度PK審視全球在研新藥：未來(lái)由誰(shuí)主導(dǎo)？

 

 

　　根據(jù)在研藥物來(lái)源的不同，可將全球在研藥物分為化學(xué)合成小分子藥物、生物制品和天然來(lái)源藥物三類，也可將這些類別進(jìn)一步細(xì)分。

 

　　對(duì)于行業(yè)在宏觀層面是傾向于小分子藥物還是生物制品發(fā)展這一問(wèn)題，還是值得探討的。

 

　　雖然化學(xué)合成小分子藥物的開(kāi)發(fā)難度逐年增加，該類在研藥物數(shù)量增長(zhǎng)的可持續(xù)性存疑，但毫無(wú)疑問(wèn)，化學(xué)合成小分子物質(zhì)仍是候選藥物的最主要來(lái)源，多年來(lái)該類藥物占比均超過(guò)50%。未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)，化學(xué)合成的小分子藥物仍將在新藥研發(fā)物質(zhì)來(lái)源方面占據(jù)主導(dǎo)地位，2016年該類藥物數(shù)量增幅為11.3%，與全球在研藥物數(shù)量增速基本相當(dāng)。

 

　　正如我們所看到的，小分子藥物依然占據(jù)主導(dǎo)地位，但生物制品的增速亦不能小覷，至于其未來(lái)能否逐漸取代小分子藥物的位置，目前尚不可知。通過(guò)對(duì)1995-2016年相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的新化學(xué)實(shí)體藥物的地位正在動(dòng)搖。

 

　　生物制品自上世紀(jì)90年代出現(xiàn)，之后一直保持穩(wěn)定增長(zhǎng)，自2010年以來(lái)，雖然生物制品的發(fā)展在一定程度上得到了推動(dòng)，但增長(zhǎng)仍較為緩慢。而在過(guò)去的一年多時(shí)間中，生物制品得到了較為快速的發(fā)展。截至目前，生物制品在全球在研藥物整體中的比例已超過(guò)33%，其跳躍式增長(zhǎng)格外引人注意。從過(guò)去20多年的數(shù)據(jù)來(lái)看，目前在研生物制品的數(shù)量較1995年的數(shù)據(jù)幾乎增長(zhǎng)了一倍，表現(xiàn)還是值得肯定的。

 

　　從在研藥物數(shù)量增幅來(lái)看，單克隆抗體類藥物數(shù)量增速相對(duì)較快，2016年其增幅高達(dá)15.7%。但是，最引人注目的藥物類別還是細(xì)胞治療藥物。自體（增幅為25.9%）、異源（23.4%）和普通（110%）細(xì)胞療法，其在研藥物數(shù)量平均增速可達(dá)47.2%。從這些數(shù)據(jù)不難看出，與細(xì)胞療法相關(guān)的藥物可能會(huì)成為未來(lái)新藥研發(fā)的明星產(chǎn)品。

 

 

　　從在研藥物給藥途徑的相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)看，2016年在研藥物給藥途徑排名居前五位的劑型包括注射劑（數(shù)量為4575）、口服藥物（3181）、外用藥（507）、吸入劑（393）和眼科用藥（189）。

 

 

　　從市場(chǎng)占比來(lái)看，注射劑藥品的占比已從2015年的47.4%增至50.0%，而口服制劑的占比略有下降，已從2015年的36.6%降至34.8%。2016年外用藥（5.7% vs 5.5%）和吸入劑（4.6% vs 4.2%）的占比也出現(xiàn)了小幅下滑。

 

　　從數(shù)據(jù)來(lái)看，目前在研的注射劑藥品要多于口服制劑。盡管對(duì)于多數(shù)患者和行業(yè)，口服給藥途徑均更為適宜，但是生物大分子藥物一般都是通過(guò)注射途徑給予，療效和靶向性相對(duì)會(huì)更高一些，而生物制品的快速發(fā)展也使注射劑藥物占比進(jìn)一步提高。從吸入性胰島素的市場(chǎng)接受度來(lái)看，至少?gòu)哪壳扒闆r來(lái)看，沒(méi)有哪種劑型比注射劑更適合作為生物大分子藥物的給藥劑型。

 

 

　　從在研藥物的作用機(jī)制來(lái)看，目前排名居前五位的作用機(jī)制包括免疫刺激劑（1704個(gè)）、抗癌免疫療法（399個(gè)）、免疫抑制劑（221個(gè)）、血管生成抑制劑（181個(gè)）和細(xì)胞凋亡刺激劑（132個(gè)）。通過(guò)對(duì)在研藥物作用機(jī)制的分析，可使我們深入理解在研藥物的開(kāi)發(fā)策略以及新的疾病治療方式。

 

　抗癌免疫療法為2015年初新增加的作用機(jī)制分類，目前其排名已升至第二位。該類別代表了一類新興的給藥策略，即免疫腫瘤藥物。目前已發(fā)現(xiàn)，該類藥物可被引入人體自身免疫系統(tǒng)以治療癌癥，并且可利用人體中一系列的靶標(biāo)。目前包括大約40種不同的藥理機(jī)理，例如PD-1拮抗劑、TIM3拮抗劑以及一系列CD細(xì)胞亞型拮抗劑。該類別已有大約400種在研藥物品種，以及一些處于早期的候選藥物?？拱┟庖忒煼ǖ陌l(fā)展表明，對(duì)于一個(gè)長(zhǎng)期處于品種積累及發(fā)展策略選擇階段的行業(yè)，有些新進(jìn)展可能會(huì)掀起一場(chǎng)研發(fā)風(fēng)暴。目前免疫腫瘤學(xué)發(fā)展勢(shì)頭十分迅猛，未來(lái)很有可能創(chuàng)造出與化學(xué)合成小分子藥物所產(chǎn)生的類似成就。

 

　　值得注意的是，排名居前五位的作用機(jī)制都是較為寬泛的作用類別。排名較為靠前的作用機(jī)制類別包括CD20拮抗劑（排名第39位）和PD-1拮抗劑（排名第70位）。預(yù)計(jì)到2017年，這些現(xiàn)狀將會(huì)得到一些改變。

 

 

　　從藥物作用的靶標(biāo)蛋白來(lái)看，疼痛的主要作用目標(biāo)——阿片μ受體，仍是在研藥物最主要的作用部位，2016年其在研藥物數(shù)量與2015年數(shù)據(jù)一致，均為156個(gè)；糖皮質(zhì)激素受體仍然位居第二位；腫瘤壞死因子、前列腺素氧化環(huán)化酶2（COX-2）、Her-2則分別位列第三至第五位。在TOP 10藥物靶標(biāo)蛋白中，增幅較為明顯的靶標(biāo)主要為癌癥靶標(biāo)，包括Her-2（排名第5位）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體（第6位）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF-A（第9位）。

 

 

　　當(dāng)前的研發(fā)線中，所有在研藥物所涉及的靶標(biāo)蛋白共計(jì)1518個(gè)，而截至目前已確定的靶標(biāo)蛋白數(shù)量累計(jì)達(dá)2752個(gè)。

 

 

　　一年中新增靶標(biāo)蛋白的數(shù)量，可以作為衡量新藥研發(fā)行業(yè)創(chuàng)新程度的一個(gè)重要指標(biāo)。在過(guò)去的12個(gè)月中，該行業(yè)新增靶標(biāo)蛋白數(shù)量為113個(gè)，較去年的數(shù)據(jù)（77個(gè)）有顯著提高。2013-2015年的靶標(biāo)蛋白數(shù)量明顯提升，表明行業(yè)藥物創(chuàng)新速度正在逐漸加快。

 

 

　　從各方面數(shù)據(jù)來(lái)看，制藥研發(fā)行業(yè)正在不斷壯大，研發(fā)產(chǎn)品線正在進(jìn)一步擴(kuò)張，且未見(jiàn)到減速或逆轉(zhuǎn)的信號(hào)。但是，關(guān)于制藥行業(yè)研發(fā)創(chuàng)新難度不斷增加的認(rèn)識(shí)，卻是眾多業(yè)內(nèi)人士所認(rèn)同的。對(duì)于采用何種措施可使藥物更快速地進(jìn)入市場(chǎng)，并且獲得更佳的利潤(rùn)回報(bào)，是業(yè)內(nèi)企業(yè)家最為關(guān)注的問(wèn)題。

 

　　目前，全球用于加快藥品審評(píng)的措施主要有獲得孤兒藥身份和快速審評(píng)藥物資格兩種。2013-2015年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，獲得孤兒藥和快速審評(píng)藥物資格的藥物數(shù)量逐年增加，孤兒藥數(shù)量已從2013年的299個(gè)增加至2015年的394個(gè)，快速審評(píng)藥物數(shù)量已從2013年的50個(gè)增加至2015年的182個(gè)。

 

　　總體來(lái)說(shuō)，當(dāng)前藥品快速審評(píng)機(jī)制主要是將重要藥物更快速地推向市場(chǎng)。這些制度包括美國(guó)目前施行的快速通道、優(yōu)先審評(píng)、加速審批、突破療法、靈活的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃和合格傳染病認(rèn)證產(chǎn)品（QIDP）資格等制度，歐盟施行的加速審評(píng)制度，以及英國(guó)施行的突破性創(chuàng)新藥物（PIM）制度。從當(dāng)前現(xiàn)狀來(lái)看，對(duì)于藥企而言，所有這些制度和策略都變得更加具有吸引力。

 

　　但是，行業(yè)中出現(xiàn)更多罕見(jiàn)病和孤兒藥，與付費(fèi)者對(duì)高藥價(jià)的接受意愿之間，出現(xiàn)了越來(lái)越大的矛盾。歸根結(jié)底，其實(shí)就是愿意為醫(yī)療健康水平的提升以直接或其他方式提供多少支持的問(wèn)題。當(dāng)前，伴隨國(guó)家醫(yī)保費(fèi)用支出的增大，可獲得的研發(fā)機(jī)會(huì)也在增多。制藥行業(yè)的持續(xù)繁榮需要更多新的明星產(chǎn)品推動(dòng)，但制藥公司也會(huì)面臨前所未有的商業(yè)和成本壓力，進(jìn)而對(duì)研發(fā)創(chuàng)新帶來(lái)更多不確定因素。

 

　　值得慶幸的是，為了降低新藥研發(fā)過(guò)程所具有的固有風(fēng)險(xiǎn)，提高研發(fā)回報(bào)率，國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)企業(yè)近年來(lái)愈加重視理解全球在研新藥發(fā)展的特點(diǎn)，并結(jié)合企業(yè)自身發(fā)展的優(yōu)劣勢(shì)特點(diǎn)，進(jìn)而做出合理的判斷和選擇。