《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》
起草說明
一、背景和目的
2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了“細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)”，對細胞治療產品按照藥品管理相關法規(guī)進行研發(fā)時的技術要求進行了總體闡述。該指導原則發(fā)布以來，我國細胞治療產品的研發(fā)和注冊申報數(shù)量明顯增加，特別是免疫細胞治療產品。
免疫細胞治療產品的細胞來源、類型、體外操作等方面異質性較大，治療原理和體內作用等相較傳統(tǒng)藥物更加復雜。因此，在上述指導原則的框架下，有必要進一步細化免疫細胞治療產品開展臨床試驗的技術建議，以便為藥品研發(fā)注冊申請人及開展藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南。
2019年4月，國家藥監(jiān)局啟動了中國藥品監(jiān)管科學行動計劃，藥審中心負責實施的“細胞和基因治療產品技術評價與監(jiān)管體系研究”納入首批研究項目，其中，《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則》是構建免疫細胞治療產品技術評價體系的重要內容，有助于引導免疫細胞治療產品臨床試驗的規(guī)范開展。
二、起草過程
本指導原則由生物制品臨床部牽頭起草，“細胞和基因治療產品技術評價與監(jiān)管體系研究”項目合作單位參與修訂。本項工作自2020年1月啟動，2020年4月形成初稿，經藥審中心內部征求意見，技術委員會審核，形成征求意見稿。
三、主要內容與說明
本指導原則介紹了免疫細胞治療產品在開展臨床試驗時的一般考慮及個體化治療產品的特殊考慮，對免疫細胞治療產品開展探索性臨床試驗和確證性臨床試驗的研究目標、研究方法和評價方式等進行了闡述，并提出免疫細胞治療產品長期隨訪的相關要求。
本指導原則的內容適用于按照藥品管理相關法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報的細胞免疫治療產品，旨在為該類產品開展臨床試驗的總體規(guī)劃、設計、實施和試驗數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術指導，以減少受試者參加臨床試驗的風險，并規(guī)范對細胞免疫治療產品的安全性和有效性的評價方法。
部分免疫細胞治療產品兼具細胞治療和基因治療產品的特性。本指導原則的目的不是對其監(jiān)管屬性或分類的認定，而是基于現(xiàn)有認識，對細胞免疫治療產品開展臨床試驗時若干技術問題的建議和推薦，內容不具有強制性，隨著研究和認識的深入，原則內容將繼續(xù)修訂和完善。鼓勵申辦者與藥品審評中心就試驗方案的具體設計和細節(jié)進行溝通。
免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則
（征求意見稿）
一、概述
（一）前言
（二）目的和適用范圍
（三）免疫細胞治療產品的特性
二、臨床試驗設計
（一）一般考慮
研究人群
受試者者保護和臨床安全性
個體化治療產品的特殊考慮
（二）探索性臨床試驗
探索性試驗的目的
劑量探索和劑量遞增
對照設計
給藥間隔
藥代動力學（PK）和藥效學（PD）研究
（三）確證性臨床試驗
對照和設盲
療效和安全性
三、臨床試驗結束后研究
（一）臨床試驗受試者的長期隨訪
（二）上市后研究或監(jiān)測
一、概述
（一）前言
2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》，對細胞治療產品按照藥品管理相關法規(guī)進行研發(fā)時的技術要求進行了總體闡述。該指導原則發(fā)布以來，我國細胞治療產品的研發(fā)和注冊申報數(shù)量明顯增加，特別是免疫細胞治療產品。
免疫細胞治療是利用人體自身或供者來源的免疫細胞，經過體外培養(yǎng)擴增或活化，再回輸?shù)交颊唧w內，激發(fā)或增強機體的免疫功能，從而清除腫瘤細胞、病原體或病毒感染等異常細胞的治療方法，包括過繼性細胞治療（adoptive cell therapy，ACT），治療性疫苗等。根據(jù)作用機制的不同，目前的細胞免疫治療研究熱點類型主要包括：腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltratinglymphocytes, TILs）、嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及T細胞受體嵌合T細胞（T-cellreceptor-engineered T cells，TCR-T）等，此外，還存在基于自然殺傷細胞（natural killer cells，NK）或樹突狀細胞（dendritic cells，DC）等其它免疫細胞的治療方法，如細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine-induced killercells, CIK）等。
當免疫細胞治療產品進入臨床試驗時，應遵循《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）、國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）E6等一般性原則要求。同時，免疫細胞治療產品的細胞來源、類型、體外操作等方面異質性較大，治療原理和體內作用等相較傳統(tǒng)藥物更加復雜。為了獲得預期治療效果，免疫細胞治療產品可能需要通過特定的手術措施、給藥方法或聯(lián)合治療策略來進行給藥。嚴謹科學的臨床試驗對保障受試者安全、產生可靠的臨床試驗數(shù)據(jù)至關重要，鑒于免疫細胞治療產品特殊的生物學特性，在臨床試驗研究中，需要采取不同于其他藥物的臨床試驗整體策略。因此，在上述指導原則的框架下，有必要進一步細化免疫細胞治療產品開展臨床試驗的技術建議，以便為藥品研發(fā)注冊申請人（以下簡稱申請人）及開展藥物臨床試驗的研究者（以下簡稱研究者）提供更具針對性的建議和指南。
（二）目的和適用范圍
本指導原則適用于按照藥品管理相關法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報的免疫細胞治療產品，旨在為該類產品開展臨床試驗的總體規(guī)劃、試驗方案設計、試驗實施和數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術指導，以最大程度地保障受試者參加臨床試驗的安全和合法權益，并規(guī)范對免疫細胞治療產品的安全性和有效性的評價方法。
對于經過基因修飾的免疫細胞治療產品如CAR-T和TCR-T等，還兼具基因治療產品的特性。本指導原則的目的不是對其監(jiān)管屬性或分類進行認定，而是基于現(xiàn)有認識，對免疫細胞治療產品開展臨床試驗時若干技術問題的建議和推薦，內容不具有強制性，隨著研究和認識的深入，原則內容將繼續(xù)修訂和完善。鼓勵申請人適時與藥品審評中心就具體試驗方案的設計、實施及結果等進行溝通。
（三）免疫細胞治療產品的特性
免疫細胞治療產品的特征與傳統(tǒng)藥品有顯著區(qū)別，例如：
起始原材料來源多樣（如自體來源、同種異體來源等）；采集（如血細胞單采）和制備工藝復雜（如細胞篩選和純化、抗原孵育、體外活化、基因修飾等）；生產失敗或延遲可能導致受試者無法按計劃接受治療；運輸和儲存條件要求高；自體來源的產品高度個體化，生產規(guī)模有限、質量研究和質量控制難度較大；往往需要伴隨用藥（如清淋預處理化療）等。
臨床前動物實驗數(shù)據(jù)外推存在局限性并受多種因素影響，如選擇的動物模型、給藥途徑、起始劑量、生物分布、免疫應答、脫靶效應以及致瘤性等；
不良反應的發(fā)生率、持續(xù)時間和嚴重性、細胞在人體內增殖存活和免疫原性的不確定性；
復制型病毒（RCR/RCL）、遺傳毒性、致瘤性的不確定性；
基于體內長期存活和持久性作用，需要長期的療效和安全性隨訪；
不同類型免疫細胞治療產品制備工藝的復雜程度、體內生物學特性存在顯著差異，在臨床應用中的安全性風險也有明顯不同。非同源性異體使用、外源基因片段的導入、體外誘導分化、全身性作用等因素均可能影響細胞回輸后的生物學特性。復雜的體外操作、培養(yǎng)過程使用多種外源因子或試劑等均可能增加細胞質量控制的難度，進而提高臨床應用的安全性風險。例如，CIK的制備工藝和外源性干預相對簡單，耐受性總體良好。相比之下，CAR-T細胞表達了外源性基因片段，體外操作的復雜性遠高于DC-CIK，在明顯增強T細胞體內殺傷特異性和活性的同時，細胞因子風暴（cytokine release syndrome，CRS）、CAR-T細胞相關腦病綜合征（CAR‐relatedencephalopathy syndrome，CRES）或噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）等嚴重不良反應的發(fā)生風險也顯著提高。
免疫細胞治療產品的作用方式與其他類型藥品有明顯差異，因此，設計臨床試驗時需考慮這類產品的特點，并結合既往臨床經驗和國內外臨床研究進展，及時完善試驗設計和風險控制方案。
二、臨床試驗設計
（一）一般考慮
1、研究人群
選擇臨床試驗的受試人群應充分考慮預期獲益和潛在風險，在不同的臨床研究階段，應利用可獲得的研究證據(jù)分析受試者的獲益-風險預期。在免疫細胞治療產品的早期臨床試驗中，可依據(jù)作用機制、臨床前研究數(shù)據(jù)及既往人體研究和應用經驗等估計潛在獲益或風險，臨床前研究選擇的動物模型應可以向人體進行有意義的、可預測的外推。除了潛在獲益和風險的評估，試驗數(shù)據(jù)的可評價性也是選擇研究人群的重要考量。
（1）健康志愿者
免疫細胞治療產品在體內的存活和作用持續(xù)時間較長，長期安全性風險尚不明確，且細胞采集和產品給藥往往需要有創(chuàng)操作，可能增加受試者的安全性風險，因此，免疫細胞治療產品的臨床試驗通常不考慮在健康志愿者中進行。
（2）疾病分期或嚴重程度
選擇免疫細胞治療產品臨床試驗的受試人群時，疾病分期或嚴重程度是最重要的考慮要素之一?？紤]到疾病嚴重程度更重或更晚期的受試者可能更能夠承受細胞免疫治療的風險，或者其病情更能支持承擔風險的合理性。因此，申請人經常將早期試驗的入組受試者限制在疾病嚴重程度更重或分期更晚的受試者中。但在某些情況下，選擇疾病分期較早或嚴重程度更輕的受試者可能更適當。例如，當出現(xiàn)療效的時間與細胞輸注時間之間的間隔較長時，選擇晚期或病情嚴重的受試者可能不利于有效性的觀察，在不顯著增加受試者的安全性風險的情況下，申請人會考慮在較早期或病情更輕的受試者中進行臨床試驗。
病情進展迅速的晚期或病情嚴重的受試者可能無法采集到合格的制備原材料、或無法制備出符合標準的細胞產品、或無法等待免疫細胞治療產品的生產時間（通常需要數(shù)周），或無法耐受生產或給藥所需進行的有創(chuàng)操作（如血細胞單采）或合并用藥（如清淋預處理）。因此，在決定臨床試驗中研究的疾病嚴重程度之前，必須先考慮對受試者所造成風險的預期性質和嚴重程度，以及這些風險在不同分期或嚴重程度疾病中的影響。
此外，在選擇研究人群時，還應考慮試驗結果的可評價性。病情復雜的受試者可能存在干擾結果分析的不良事件，或正在接受基礎疾病相關的伴隨治療，這可能導致安全性或有效性數(shù)據(jù)難以解讀。如果最終目標人群是病情較輕的患者，在患有重度或晚期疾病的受試者中進行試驗時，可能無法獲得足以滿足獲益-風險評價所需的安全性及有效性信息。
因此，在免疫細胞治療產品的臨床試驗中，選擇納入特定疾病研究的適當受試者時，應結合產品作用特點、疾病嚴重性和病情進展等多個因素綜合考慮。
（3）兒童及青少年受試者
對于納入兒童及青少年受試者的臨床試驗，在開展試驗前，應盡量獲得來自成人受試者的安全性和耐受性數(shù)據(jù)。如果申請人擬在無成人安全性或療效研究的情況下進行兒童試驗，應提供不首先開展成人研究的依據(jù)。
（4）其他考慮
對于某些特定產品類型，在選擇受試者人群時還存在其他方面的考慮。例如，對于癌癥疫苗，可能必須識別腫瘤表達某種特定靶抗原的受試者。對于經過基因修飾的免疫細胞治療產品，對載體或外源基因表達產物的既存抗體可能影響產品的安全性或有效性；因此，早期臨床試驗中應對存在這類抗體的受試者的安全性和有效性進行分析，為后期臨床試驗受試者的選擇提供參考。
對于安全性風險較高的免疫細胞治療產品，一般不考慮納入孕婦或準備妊娠的育齡期受試者。受試者在臨床試驗期間應采取必要的避孕措施。此外，某些特定免疫細胞治療產品的表面標志物可能與受試者體內的異常組織或細胞具有一定程度的相似性（例如，正常T細胞與起源于胸腺或具有T細胞表面標志物的惡性腫瘤細胞），如果采集外周血細胞時混有異常細胞，且生產過程無法分離，則可能影響產品的安全性和有效性，因此，在該類臨床試驗中，應考慮排除異常細胞累及外周血或骨髓的受試者。
2、受試者者保護和臨床安全性
（1）受試者篩查
部分免疫細胞治療產品的臨床試驗存在顯著風險，且潛在獲益的不確定。因此，這類產品的臨床試驗往往僅入組對現(xiàn)有治療手段缺乏應答或沒有其他治療方法可供選擇的受試者。對于這類臨床試驗的設計，應制定相應操作程序，確保每例受試者在篩查時經過充分評估，并符合臨床試驗的入組標準，試驗設計中應包括這些評估措施的具體信息。
在某些免疫細胞治療產品的臨床試驗中，受試者入組時可能正在接受針對適應癥或其他疾病的治療。如果受試者在臨床試驗期間需要暫停現(xiàn)有治療、或改變現(xiàn)有治療藥物的劑量或給藥頻率，申請人應謹慎評估暫停或改變現(xiàn)有治療可能導致受試者病情進展的風險，以及試驗產品預期產生的臨床獲益。只有預期臨床獲益顯著高于暫?；蚋淖儸F(xiàn)有治療的疾病進展風險時，才考慮采用該試驗方法，同時有必要制定詳細的補救治療方案，避免延誤或加重受試者的病情。
（2）不良反應處理
免疫細胞治療產品的臨床安全性受細胞類型、作用活性、靶抗原選擇、是否經過基因修飾等多重因素影響，不良反應的發(fā)生時間和嚴重性也與細胞在體內的存活、增殖和分布等特征密切相關。在臨床試驗方案中需根據(jù)產品特點，針對臨床試驗中可能出現(xiàn)的安全性風險，制定全面、可操作的風險控制方案，對具體風險的預防、識別、診斷、處理和預后隨訪等進行詳細描述。
細胞免疫療法正處于快速發(fā)展期，對于其安全性風險的認識和處置能力也在不斷完善，建議申請人及時參考國內外最新的臨床共識或重要研究，以及時更新完善其風險控制措施，提高試驗方案的科學性和合理性。例如，國內外研究者對CAR-T細胞治療相關的常見不良反應，如CRS、CRES或HLH等積累了較豐富的臨床經驗，其分級和處置方法也在國內外研究者中達成很多共識，對于有效控制臨床試驗中的安全性風險有重要的借鑒價值。
（3）研究者培訓和程序記錄
有些細胞免疫治療有較高的安全性風險，研究者的臨床經驗和技能水平對及時發(fā)現(xiàn)和處理不良事件起關鍵作用，并可能需要重癥監(jiān)護等相關科室的配合支持。對于涉及復雜給藥程序或需經特殊培訓的遞送方式，如瘤內或局部給藥，操作人員的技能水平也可能影響產品的安全性和療效。
當研究者和操作人員的臨床經驗和技能可能影響產品的安全性和有效性時，申請人應對研究者和操作人員培訓、研究或熟練度水平規(guī)定最低要求。某些情況下（例如多中心臨床試驗），對操作人員進行特定給藥及治療程序的培訓可能降低給藥或治療過程的變異，有助于研究結果的解讀。詳細的書面標準操作規(guī)程（SOP）也可能有助于確保產品給藥的安全性和一致性。仔細記錄給藥過程和后續(xù)觀察有助于識別研究者和操作人員對方案的依從性，還有助于分析操作或治療差異與臨床結局之間的相關性，并識別可能的操作或治療優(yōu)化。
（4）試驗停止規(guī)則
由于免疫細胞治療產品臨床試驗中的不良反應發(fā)生率或嚴重程度存在很大的不確定性，這些產品的試驗方案應包括試驗停止規(guī)則，以控制面臨風險的受試者人數(shù)及單個受試者面臨的風險程度。試驗停止規(guī)則通常規(guī)定事件（如嚴重不良事件或死亡）的嚴重性或發(fā)生頻率，達到后將暫停入組和給藥，直至情況得到評估?；谠u估結果，可能需要修訂臨床研究方案以降低受試者的安全風險。修訂內容可能包括入組標準的變化（例如排除出現(xiàn)特定不良事件風險較高的受試者），或者劑量降低、產品制備或給藥方式的調整、或監(jiān)測方案的改進等。在研究方案進行調整改進以后，可能能夠在確保安全性的前提下恢復試驗。
因此，試驗停止規(guī)則不一定終止試驗。合理設計的停止規(guī)則允許申請人和研究者評估和解決在試驗過程中識別的風險，確保受試者風險維持在合理水平。
3、個體化治療產品的特殊考慮
很多免疫細胞治療產品為自體來源或同種異體來源，生產過程高度個體化，需要為每例受試者單獨生產，生產過程可能需要數(shù)周時間。受試者在首次采集組織或細胞時符合研究入組標準，但在計劃的給藥時間可能不再符合這些標準。例如，受試者的病情可能在產品制備期間惡化，導致無法耐受試驗程序或預計存活時間不超過研究持續(xù)時間。入組標準中應考慮這類因素，降低受試者無法按計劃接受細胞回輸?shù)目赡苄?，并制定受試者接受產品輸注需滿足的條件。
如果產品生產出現(xiàn)問題，可能導致受試者失去治療機會。臨床試驗過程中出現(xiàn)生產失敗時，深入分析失敗原因及導致失敗的受試者因素非常重要，這些分析可能有助于改善后續(xù)試驗的受試者篩選標準，降低生產失敗概率。應針對生產失敗制定補救治療方案，改進后續(xù)臨床試驗設計。為了降低生產問題對受試者造成的影響，在確定免疫細胞治療產品可用之前，不應對受試者進行高風險的回輸前處理（例如，清淋預處理）。
研究方案還應明確規(guī)定，對于生產失敗無法按計劃給藥的受試者，是否再次嘗試生產和治療，以及是否將增加入組，以替換未接受治療的受試者。不能按計劃治療是臨床試驗可行性評估的一部分，也可能是一個重要的試驗終點，應制定計劃統(tǒng)計未能治療的受試者比例，分析未能進行產品給藥的原因，并評估未能給藥對受試者造成的后果。
如果臨床試驗過程中出現(xiàn)生產放行或運輸?shù)拳h(huán)節(jié)出現(xiàn)問題導致的不良事件，申請人應及時停止臨床試驗，完善或改進生產、質檢、運輸以及回輸前檢驗等操作程序，在改進措施未得到充分驗證前，不應恢復開展臨床試驗，以保障受試者參加臨床試驗的安全性。
（二）探索性臨床試驗
1、探索性試驗的目的
（1）安全性和耐受性
早期探索性試驗，尤其是首次人體試驗，主要目的是安全性和耐受性。安全性評估包括對潛在不良反應性質和發(fā)生率的評估及其與劑量之間關系的估計。免疫細胞治療產品的探索性試驗設計，通常還會考慮不同于其他藥品的臨床安全性問題（例如長期或遲發(fā)性不良反應，外源基因隨機整合到細胞基因組形成插入突變，導致成瘤性和惡性轉化等）。
最大耐受劑量（maximum tolerance dose, MTD）通常通過劑量遞增設計實現(xiàn)。細胞治療產品可接受的毒性或不良反應的嚴重程度，會基于疾病的嚴重性和獲益風險預期進行判斷，申請人應在研究方案中明確探索方法。
對于免疫細胞治療產品，可以通過劑量探索確定其生物學活性范圍或最佳有效劑量，如果在較低劑量水平可以觀察到穩(wěn)定的生物學活性或臨床獲益，申請人可能不必要確定MTD。此外，很多免疫細胞治療產品受生產及運輸?shù)葘嶋H情況的限制，僅能達到特定的暴露量范圍，臨床試驗中可能只能觀察部分劑量水平的安全性特征，而無法確定MTD。
但須認識到，早期研究往往難以準確估計產品的有效推薦劑量，申請人需仔細評估早期研究未能確定MTD對后續(xù)試驗的影響。原則上確證性臨床試驗劑量不應超出探索性研究的劑量范圍。
（2）可行性評估
很多免疫細胞治療產品的生產環(huán)節(jié)和給藥過程需要專門的設備和操作程序，產品的保存、轉運和使用過程也與其他藥物有顯著差別，需要通過早期研究評估各生產和給藥程序的可行性，發(fā)現(xiàn)產品供應和保障程序中存在的問題。
（3）體內活性評估
探索性試驗的一個常見次要目的是對產品活性進行初步評估，例如，細胞在體內的增殖存活和生物分布、藥效學活性、腫瘤緩解或其他類型的臨床改善等，用以改善后續(xù)臨床研究計劃。
2、劑量探索和劑量遞增
（1）起始劑量的估算
首次人體試驗的起始劑量，通?；诜桥R床安全性研究結果。與小分子或生物大分子藥物相比，免疫細胞治療產品的非臨床研究方法受到多種因素影響，例如動物模型的選擇、免疫應答的種屬差異等，對人體安全起始劑量的預測可能不如其他藥物精確。如果有可用的動物實驗或體外數(shù)據(jù)，可能有助于判斷起始細胞劑量的風險水平。
如果有同類或相關產品的既往臨床經驗（即使采用不同給藥途徑或不同適應癥），也有助于預測臨床起始劑量。
（2）免疫細胞治療產品的劑量描述
很多免疫細胞治療產品的細胞組成并非均一，往往包含多種類型的細胞，起主要治療作用的可能是其中一種細胞類型，但不良反應可能受同一產品中其它類型細胞的影響。在描述免疫細胞治療產品的劑量時，需要考慮產品的特定屬性，例如細胞類型和來源（自體與同種異體來源等）、轉導效率、單個細胞的載體平均拷貝數(shù)和細胞活力、效價和生物學活性等。
在尚無法明確不同細胞亞群對活性作用或不良反應的影響時，明確終產品中的細胞亞群和所占比例，并比較不同細胞亞群對臨床結局的影響，可能有助于識別與產品安全性和有效性最相關的細胞亞群。當產品預期的活性成分可以明確時，申請人往往選擇最能代表預期活性的特定細胞亞群來描述產品劑量，例如，很多導入外源基因的免疫細胞治療產品中的載體陽性細胞數(shù)。在這種情況下，申請人還應描述載體陽性細胞數(shù)與其它細胞成分的比例，并分析轉導效率對患者安全性及有效性的影響。
（3）劑量遞增
在惡性腫瘤患者中開展早期探索性臨床試驗時，申請人經常選擇3+3的群組設計，并以半對數(shù)增幅（約3倍）進行劑量遞增。對于首次開展人體臨床研究的免疫細胞治療產品，在選擇劑量探索試驗的劑量增幅時，還應考慮非臨床研究及類似產品的臨床經驗中劑量變化對受試者安全性和有效性的影響。在開展除惡性腫瘤外其他適應癥的臨床研究時，每一劑量水平的受試者數(shù)量還應考慮不同適應癥人群對風險的可接受程度，或者安全性的評價要求，可能需要通過更大的樣本量提供更充分的安全性信息。此外，其他研究目的，如耐受性、生產可行性和藥理學活性評估，也可能影響樣本量或劑量增幅的選擇。
免疫細胞治療產品可能在受試者體內長期存活，在對產品毒性和活性持續(xù)時間有初步了解之前，可能較難預測重復給藥的風險。因此，很多首次用于人體的免疫細胞治療產品采用單次給藥方案。但是，對于某些產品如治療性細胞疫苗，當已有研究證據(jù)提示安全性風險較低且多次給藥可能增加活性時，在早期試驗中有可能采用多次給藥的方式。
3、對照設計
早期探索性臨床試驗以觀察安全性為主，對照設計的重要性不如確證性試驗，但如果合并用藥可能影響本品的不良反應觀察，或者在早期探索性研究中初步觀察產品活性，申請人可能有必要設置對照。當臨床上對疾病進程的認識尚不充分，或入組受試者的疾病嚴重程度差異很大時，設置平行對照組對于評價試驗產品的安全性或活性更加重要。
如果需要設置對照，對照品的選擇可能考慮研究目的、疾病的進展程度和嚴重性、治療選擇等多重因素，例如，早期探索性研究采用安慰劑或標準治療對照可能有助于評價試驗產品的安全性。
4、給藥間隔
對于首次在人體中開展臨床試驗（first in human, FIH）的免疫細胞治療產品，采用受試者間隔給藥的方式，可以避免多個受試者同時暴露而出現(xiàn)預期外的安全性風險。在FIH試驗中，對首例患者應加強不良事件監(jiān)測，還要考慮遲發(fā)性不良事件。向同一劑量組內下一例受試者或下一個劑量組受試者給藥前，應規(guī)定一定的隨訪間隔，以觀察急性和亞急性不良事件。間隔期的選擇一般基于非臨床研究中急性或亞急性毒性的發(fā)生情況，細胞在體內的活性持續(xù)時間和/或既往類似產品在人體中的應用經驗。
5、藥代動力學（PK）和藥效學（PD）研究
免疫細胞治療產品的藥代動力學特點與傳統(tǒng)的小分子或生物大分子藥物有明顯差異，可能無法進行吸收、分布、代謝和排泄（ADME）等傳統(tǒng)藥代動力學評估。由于檢測技術的快速發(fā)展，申請人應利用科學合理的藥代動力學評估方法，監(jiān)測細胞活力、增殖/分化、致瘤性、免疫原性、體內分布、異位灶、組織嗜性/遷移以及細胞/產品預期存活期內的功能等特性。如果一種方法不能完全反映細胞在體內的PK特性，建議申請人采用多種方法監(jiān)測細胞在體內的增殖和存活情況，例如，對于經過基因修飾的免疫細胞治療產品如CAR-T，采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應(qPCR)和流式細胞術（Flowcytometry）進行PK分析，分別通過測定外源基因拷貝和CAR+細胞數(shù)量的變化，有助于互相驗證檢測方法的可靠性，可以更全面的分析產品在體內的擴增和存活情況。
對于大多數(shù)免疫細胞治療產品，可以通過細胞和/或體液免疫應答分析藥效學活性。有多個特異性靶點的治療產品，應分析其對每個靶點的作用活性。如果細胞經體外基因修飾，在體內分泌特定蛋白、多肽或其它活性成分，或敲除了特定基因的表達，也需要進行針對性的藥效學分析，如檢測特定蛋白的活性、持續(xù)時間和變化情況等。
申請人可以基于總體臨床研究規(guī)劃考慮早期探索性研究的設計，在早期研究中納入有助于未來產品研發(fā)的設計要素，例如，在I期臨床試驗中設置有效性或體內藥效學觀察指標，以收集有效性的初步證據(jù)。申請人有時會考慮將早期研究設計為I期和II期合并進行的I/II期試驗，在劑量遞增和推薦劑量明確后，進入擴展期，以推薦的劑量水平繼續(xù)入組額外的患者，進一步觀察免疫細胞治療產品的療效。如果采用該類設計，在試驗方案中應明確從劑量遞增階段轉到擴展階段的原則和方法。
（三）確證性臨床試驗
與其它藥物一樣，免疫細胞治療產品的確證性研究（或關鍵研究）的目的是確認探索性研究中初步提示的療效和安全性，為注冊提供關鍵的獲益/風險評估證據(jù)。確證性研究的目標人群、主要和次要終點的選擇、研究持續(xù)時間、樣本量估計和統(tǒng)計學設計等應符合具體治療領域的一般指南要求。
1、對照和設盲
良好的隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）是確證性研究中優(yōu)先推薦的設計方法，該研究方法可以消除受試者的基線差異、減少偏倚，有利于客觀評價試驗產品的治療效果。對于某些適應癥，可能缺少合適的對照藥物，或倫理上不宜采用安慰劑作為對照藥，可考慮與最佳支持性護理或治療進行對照。
如果RCT設計不可行，申請人可能在確證性臨床試驗中采用單臂試驗（single arm trial, SAT）。在這種情況下，申請人應解釋無法開展RCT試驗的理由并提供相應研究證據(jù)，并有必要利用回顧性數(shù)據(jù)、薈萃分析或流行病學調查等數(shù)據(jù)及探索性研究結果，對受試人群、主要終點和預期臨床療效等研究要素進行合理說明。
確證性試驗應在可行的情況下盡量保持盲法。對于很多免疫細胞治療產品，由于研究者或醫(yī)務人員參與細胞的采集并配合操作給藥過程，可能難以對研究者設盲，這種情況下有必要采用其它方法降低試驗的偏倚，例如對受試者設盲。如果盲法不可行，如SAT，應設立不受研究者影響的獨立審評委員會（independent review committee，IRC），對臨床終點進行判讀并作為主要終點的判定標準，或對研究者評估的結果進行敏感性分析。
2、療效和安全性
在確證性臨床試驗中，針對適應癥或目標人群選擇合理的臨床療效終點是臨床評價的基礎，支持藥物批準的臨床試驗終點通常應當是直接反映臨床獲益的指標，療效指標的評價標準須與適應癥相關的診療指南或臨床共識保持一致?；诿庖呒毎委煯a品的作用特點，可能考慮采用包含臨床癥狀改善或生活質量提高的復合終點，或增加免疫相關的臨床療效評估方法，如實體腫瘤的緩解評估通常采用世界衛(wèi)生組織（WHO）標準或實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），隨著對免疫療法作用特點的了解，免疫細胞治療產品的臨床試驗中可能增加免疫治療療效評價標準（immune response evaluationcriteria in solid tumors，iRECIST）。任何未經驗證的終點或替代終點應首先在探索性研究中獲得驗證，然后才能用于確證性臨床試驗。對于免疫細胞治療產品，免疫反應相關的指標可能有助于準確評估臨床療效，如特異性細胞或體液免疫應答、活性分析等，但免疫功能評價通常不作為支持上市的主要依據(jù)。
免疫細胞治療產品可以在體內存活較長時間，并產生長期療效。由于細胞來源和生產等因素的限制，很多產品的治療次數(shù)有限。因此，確證性試驗的臨床終點還應關注療效的持續(xù)時間。例如，在CAR-T治療淋巴組織和造血系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗中，相對于最佳緩解率，在第三個月時的持續(xù)緩解率更能反應患者的長期獲益。建議長期隨訪以獲得DOR、PFS、OS等反映該產品有效性的直接指標，以更好的了解產品特征和長期獲益。
在確證性臨床研究階段應繼續(xù)監(jiān)測安全性風險，分析重要的已知和潛在的風險信息，包括遲發(fā)性不良事件（如致瘤性）的發(fā)生率、嚴重性和危險因素等，并有必要采取措施使風險最小化。安全性分析集應足夠大，以充分評價免疫細胞治療產品的安全性，確保上市后的安全使用。
如果臨床試驗過程中出現(xiàn)藥學重大變更，應在確證性試驗開始之前實施這些變更，并從臨床角度評價藥學變更對產品療效和安全性的影響。
三、臨床試驗結束后研究
（一）臨床試驗受試者的長期隨訪
由于免疫細胞治療產品的長期存活及持久性作用，申請人應對臨床試驗期間接受治療的所有受試者進行適當?shù)拈L期隨訪，關注受試者生存、新發(fā)或繼發(fā)癌癥、感染、免疫功能變化及遲發(fā)性不良反應等安全性風險，以及非臨床或臨床數(shù)據(jù)提示需要關注的潛在風險，并觀察產品在體內的持續(xù)存在時間、轉基因表達時間（如有）、是否有致瘤性、免疫原性等。隨訪時間主要取決于免疫細胞治療產品的風險水平、體內的存活和作用時間、疾病進程的認識等，應足以觀察到可能由于產品特性、暴露性質等導致的受試者風險，并不應短于遲發(fā)不良事件的預期發(fā)生時間。
免疫細胞治療產品的風險水平與多種因素有關，如細胞來源和類型、體內活性和存活時間、是否有外源基因表達、基因表達使用的載體類型以及是否存在基因組整合等。針對不同風險水平的免疫細胞治療產品，隨訪持續(xù)時間的建議如下：
對于沒有外源基因表達、且體外操作不改變細胞存活時間及分化潛能的免疫細胞治療產品，長期隨訪的持續(xù)時間不應短于細胞在體內的自然存活時間，建議對受試者進行1年或以上的隨訪。
對于有外源基因表達、但不存在基因整合或基因重組風險，或載體的基因整合或重組風險較低的免疫細胞治療產品，建議對受試者進行不少于5年的隨訪。
對于有外源基因表達、而且表達載體存在基因整合或有基因重組風險的免疫細胞治療產品，建議對受試者觀察不少于15年。
上述建議是基于現(xiàn)有科學認識，隨著臨床研究和應用數(shù)據(jù)的積累，以及對免疫細胞治療產品了解的深入，可能會對隨訪時間的建議進行調整。
根據(jù)臨床試驗的研究計劃和持續(xù)時間，長期隨訪可能作為臨床試驗的一部分，或者設計為一項單獨研究，如果對長期監(jiān)測有一個單獨的研究方案，在受試者參加臨床試驗前，除獲得受試者對臨床試驗的知情同意外，還應獲得其對長期隨訪研究計劃的知情同意。如果長期隨訪作為臨床試驗的一部分，隨訪時間可能超過主要終點或獲益風險評估所需要的觀察時間，這種情況下，通常無需在開始后續(xù)試驗或提交上市申請之前完成長期隨訪。
兒童受試者可能因較為年幼而存在長期暴露，免疫細胞治療產品給藥后的長期隨訪可能需要監(jiān)測治療對生長和發(fā)育的影響，因此，較長期間的臨床隨訪數(shù)據(jù)對于評估安全性和發(fā)育結局可能很關鍵。與成人相比，在兒童受試者中監(jiān)測長期安全性和作用持續(xù)時間可能更加困難，申請人在擬定長期隨訪計劃時應予以妥善考慮。
（二）上市后研究或監(jiān)測
免疫細胞產品的治療方式和體內作用特征與傳統(tǒng)小分子或生物大分子藥物有較大區(qū)別，目前尚缺乏該類產品在人體中大規(guī)模應用的經驗。由于臨床試驗的持續(xù)時間和受試者數(shù)量有限，上市后通過收集真實世界數(shù)據(jù)，有助于進一步觀察產品的長期療效，或暴露罕見的不良反應等。因此，申請人取得產品的上市許可后，可能有必要通過Ⅳ期試驗、上市后觀察性研究或重點監(jiān)測等方式，收集真實世界中的有效性及安全性等信息，并通過藥品定期安全性更新報告（PSUR）或藥品再注冊等途徑與監(jiān)管部門進行溝通。
參考文獻
[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）. 2017.
[2] U.S. FDA, CBER.Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular andGene Therapy Products. June 2015.
[3]EMA/CAT. Draft guideline on quality,non-clinical and clinical requirements for investigational advanced therapymedicinal products in clinical trials. February, 2019.
[4]Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive celltransfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science 2015;348:62-8.
[5]Brudno JN, Kochenderfer JN. Toxicities ofchimeric antigen receptor T cells: recognition and management. Blood2016;127:3321-30.
[6]Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, CurranKJ. Toxicity and management in CAR T-cell therapy. Molecular therapy oncolytics2016;3:16011
[7]Brudno JN, Kochenderfer JN. Recent advances inCAR T-cell toxicity: mechanisms, manifestations and management. Blood reviews2019;34:45-55.
[8]Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, et al.iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testingimmunotherapeutics. The Lancet oncology 2017;18:e143-e52.
[9]Park JH, Riviere I, Gonen M, et al. Long-TermFollow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. The New Englandjournal of medicine 2018;378:449-59
[10] Locke FL,Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtageneciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm,multicentre, phase 1-2 trial. The Lancet oncology 2019;20:31-42.
[11] Schuster SJ,Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or RefractoryDiffuse Large B-Cell Lymphoma. The New England journal of medicine2019;380:45-56.
[12] EMEA/CHMP/GTWP.Guideline on follow-up of patients administered with gene therapy medicinalproducts. November, 2009.
[13] U.S. FDA, CBER.Long term follow-up after administration of human gene therapy products.January 2020.
110102000668（1）號