1995年，李長青以執(zhí)業(yè)醫(yī)生的身份進入美國FDA任審評官員，成為以醫(yī)生身份擔任FDA審評官的來自中國大陸的第一人。而此前，作為一名畢業(yè)于西安醫(yī)學院（現(xiàn)“西安交大”）的本科生，李長青通過十年在美學習，已獲得醫(yī)院管理碩士、公共衛(wèi)生學博士學位，然后通過美國執(zhí)業(yè)醫(yī)生考試，在芝加哥大學完成住院醫(yī)生, 成為一名有醫(yī)療執(zhí)照的?？漆t(yī)生。
美國觀到全球觀
李長青是不折不扣的學霸，這不僅在于他多年苦讀所考取的學位，在FDA，他獲得了“美國FDA醫(yī)學藥品審評專科醫(yī)師證書”，該資格證書不僅全球承認其權(quán)威性，而且也是公認最難獲得的藥品審評資格證書。要得到它，首先，要在FDA經(jīng)過兩年系統(tǒng)強化訓練，課程內(nèi)容包括藥品開發(fā)理論、臨床試驗設(shè)計與功效評價、藥品安全風險評估和管理、FDA法規(guī)與評審要點、藥品質(zhì)量控制、毒理和藥代等等。而后，必須通過嚴格考試、實際案例操作、導師推薦和藥審中心批準。直到目前也只有極少數(shù)華人專家擁有這本資格證書。
作為高級醫(yī)學審評官員，李長青在FDA直接參與了眾多藥物申報項目的審評審批。曾任嗎啡控釋劑（Kadian）、鹽酸安非他酮、曲馬多/對乙酰氨基酚組合藥的主審官員，李長青也直接參與對批準藥物的最后評審決定，充分了解和掌握FDA的審批過程和要求。
五年多的FDA工作經(jīng)歷使他建立了對醫(yī)藥開發(fā)的政策觀和科學觀，也為他后來的科研工作鋪路。近期，李長青團隊研發(fā)的治療與吸煙有關(guān)疾病的藥物PR2005取得了重大突破。這是全球范圍內(nèi)首次提出用PR2005扭轉(zhuǎn)激素耐藥性，恢復和增強激素治療敏感性的創(chuàng)新理論，李長青的公司也是第一批將激素敏感恢復劑推入臨床試驗階段的公司之一。PR2005粉末計量吸入治療方法填補了世界對吸煙導致的激素耐藥、肺部損傷及疾病治療方法的空白，一旦獲批，將是世界上第一個用于治療吸煙導致的肺部損傷及疾病的創(chuàng)新藥。而這，正得益于李長青在FDA曾經(jīng)審評審批了多個戒煙藥物的工作經(jīng)歷和多年的在吸煙相關(guān)疾病的研究。
“在FDA按規(guī)章制度辦事。在企業(yè)，一方面根據(jù)FDA的指導原則做事，另一方面要發(fā)揮想象力，創(chuàng)造性地做。FDA教我通透法規(guī)，企業(yè)教我學習失敗，敢于創(chuàng)新。”李長青說。”制藥創(chuàng)新發(fā)生在許多層次上。大的突破通常得到關(guān)注。但是，如果我們希望中國企業(yè)取得長期競爭優(yōu)勢，我們還需要在更小，更多專業(yè)領(lǐng)域，更廣泛的層面上鼓勵，支持和慶祝創(chuàng)新。”
2000年起，李長青先后進入諾華、TAP(雅培/武田合資企業(yè))、MGP、KV等制藥企業(yè)從事臨床開發(fā)和法規(guī)研究的管理工作。十幾年間，李長青直接領(lǐng)導過一百多個臨床試驗，成功提交了數(shù)十種新藥的申報。制藥企業(yè)的工作給了他真正的全球觀。“進入大藥廠，我不僅是在美國開發(fā)藥品，而且是在全球開發(fā)藥品。”從歐洲到非洲，再到澳洲，李長青說他幾乎去過世界的各個角落，與不同的法規(guī)主管部門打過交道，學習申報經(jīng)驗。同時，也廣泛涉獵各個領(lǐng)域，有OCT、處方藥、仿制藥、創(chuàng)新藥、生物藥、保健品等不同項目開發(fā)的實戰(zhàn)經(jīng)驗。
蘭索拉唑注射液和梅克納（Makena）注射液正是依賴于李長青多年審評和項目開發(fā)經(jīng)驗的兩個成功案例。
兩個故事
一
對于胃酸的抑制，質(zhì)子泵抑制劑已經(jīng)占據(jù)主流市場。李長青在TAP領(lǐng)導蘭索拉唑的臨床試驗時，面臨的是，作為PPI抗氫離子抗酸劑，上市的同類藥都能夠抑制胃酸，那么，蘭索拉唑抑制胃酸的能力如何衡量？
胃酸測定的試驗過程是復雜的，測試中，會有管子進入胃中，然后給藥觀察胃酸被抑制的程度，不同的抑制程度有著不同的臨床意義。另外，病人一旦出現(xiàn)胃潰瘍或者十二指腸潰瘍，是不是可以被治愈？胃酸抑制程度和潰瘍治愈之間有沒有直接的關(guān)系？“這種測定同類藥的典型試驗，直到現(xiàn)在還很少有人能夠做好，因為它對給藥時間要求很高，而且胃酸的環(huán)境和感染人群的選擇等有很多細節(jié)要求。”
蘭索拉唑最大的競爭對手是AZ的奧美拉唑。當時這個臨床試驗采用了四五千例病人，蘭索拉唑?qū)ξ葛つだ餄兊闹斡适?8%，奧美拉唑是92%。這4%的有效率差別沒有明顯地體現(xiàn)在臨床有效性上，卻直接體現(xiàn)在市場表現(xiàn)上。數(shù)據(jù)較好的奧美拉唑當仁不讓地占據(jù)有利地位，蘭索拉唑屈居第二。
口服藥的失利使武田不得不展開其他劑型的研發(fā)，開發(fā)蘭索拉唑靜脈注射藥是一個成功的決定。
從申報角度，同樣的有效成分，不同劑型是否需要做大規(guī)模的臨床有效性試驗成為武田與FDA的討論核心。根據(jù)已有的測試數(shù)據(jù)，兩種劑型對胃酸抑制力沒有大區(qū)別，所以，TAP認為不需要再進行大規(guī)模的臨床有效性試驗，結(jié)果，F(xiàn)DA接受了以臨床安全數(shù)據(jù)為審批標準的請求。
二
目前，全球唯一被批準用于預防新生兒早產(chǎn)的藥是千伏制藥的梅克納（Makena）注射液。孕37周以內(nèi)生下的嬰兒都稱為早產(chǎn)兒，早產(chǎn)的新生兒肺臟等功能都沒發(fā)育完成，因此，早產(chǎn)是造成新生兒死亡的主要原因，在美國，每年400萬嬰兒出生，10%是早產(chǎn)兒。早產(chǎn)沒有有效的預防方法，而且，第一胎早產(chǎn)的孕婦，以后再次早產(chǎn)的發(fā)生率是30%-40%。梅克納正是被批準用于第二次懷孕時預防早產(chǎn)。
從一家企業(yè)接手梅克納后，千伏藥業(yè)投入巨資進行開發(fā)，并稱其為“梅克納計劃”。李長青作為臨床副總裁組織和領(lǐng)導著臨床團隊，用了三年的時間，終于克服重重困難，將“梅克納計劃”付諸實現(xiàn)。
根據(jù)FDA的政策，新藥通常必須有兩個臨床Ⅲ期試驗才可能獲批。而梅克納只做了一個Ⅲ期臨床。以李長青對FDA政策的了解，梅克納有機會提前獲批上市，“最常見的，是臨床急需但沒有類似產(chǎn)品，從來沒有這樣的藥用于治療這樣的病人，在這樣的情況下，Ⅲ期臨床試驗中有明顯療效，且安全性沒有大問題的新藥，F(xiàn)DA是可以有條件批準上市的。”而梅克納正符合這些條件：在預防早產(chǎn)這一領(lǐng)域，全球沒有任何藥報批；預防早產(chǎn)的藥是涉及到婦女兒童公共健康的急需藥；一個Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)讓梅克納對孕婦，特別是有早產(chǎn)史的孕婦，顯示出明顯的預防治療效果。
因此，審批尺度是否可以放寬成了談判的重點。李長青帶領(lǐng)研發(fā)團隊與FDA進行了充分的溝通與討論。最終，F(xiàn)DA接受了在確定批準后做規(guī)模更大的Ⅳ期臨床試驗這個策略, 達成了具體的臨床試驗方案協(xié)議，梅克納被批準上市了。FDA發(fā)言人在一份聲明中說，“早產(chǎn)是一個重要的美國公共健康問題，梅克納是第一也是唯一一個經(jīng)FDA批準的用來減少懷孕婦女早產(chǎn)風險的藥物”。
“充分利用FDA的特殊政策，早日獲批上市，這對企業(yè)和病人都是有好處的。”李長青說，”在當今藥物開發(fā)復雜工作組織中,失敗是不可避免的。那些有勇氣承擔風險并勇于科學創(chuàng)新，在別人之前看到別人沒有看到的空間，在別人之前捕獲機會，糾正和學習失敗的人將會成功。”
110102000668（1）號