王在琪：研發(fā)具有全球影響力的個(gè)體化治療藥物

2018年12月，王在琪創(chuàng)立應(yīng)世生物。應(yīng)世生物的英文是“InxMed”。

面對(duì)偉大時(shí)代，公司應(yīng)世而生，公司的名字也反映了應(yīng)世的使命，“to Invent Individualized Medicine with International Impact”, 對(duì)應(yīng)中文的是“研發(fā)具有全球影響力的個(gè)體化藥物”。

王在琪博士

王在琪的辦公室附近有一條小河。這條小河讓他想起許多許多年前，他經(jīng)常去歐洲出差的情景。那些院校的教授在小河旁的公司里，喝著咖啡，等著像他這樣的跨國公司的人去找他們談研發(fā)合作。

“20年后的中國，我們也可以在小河旁有個(gè)公司，有自己的辦公室，喝著茶，談著事情，做點(diǎn)有全球影響力的事情。”王在琪舉著茶杯，看著窗外的小河，笑著道。

1、從早期到晚期，從美國到亞洲

王在琪學(xué)醫(yī)出身，1989年到美國攻讀生物化學(xué)博士。獲得博士學(xué)位后，他在醫(yī)院做起了內(nèi)科醫(yī)生。但僅一年，就轉(zhuǎn)向臨床藥物研發(fā)。

“我當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物研發(fā)非常有意思。”他表示。

進(jìn)入產(chǎn)業(yè)界，最早他是在禮來，從事早期藥物研發(fā)。但待的時(shí)間最長的公司是先靈葆雅，并隨之被入默沙東。

“早期研發(fā)是非常關(guān)鍵的部分。”王在琪認(rèn)為，藥物研發(fā)的早期，實(shí)際上就是在尋找靶點(diǎn)的過程中，找到對(duì)應(yīng)的藥物化合物包括抗體等治療手段，并且判斷是否達(dá)到預(yù)期的生物學(xué)和藥學(xué)成藥效果，再?zèng)Q定是否投入更多的人力、物力、財(cái)力繼續(xù)往前走。

王在琪在先靈葆雅和默沙東工作了16年——從2001年到2017年。這16年間，他在不同的崗位，從藥物研發(fā)的早期做到了晩期，從美國做到亞洲。

2011年底，默沙東在中國設(shè)立研發(fā)中心，王在琪是臨床研究負(fù)責(zé)人。“把臨床團(tuán)隊(duì)從1個(gè)人做到30多個(gè)人，注冊(cè)了8個(gè)產(chǎn)品，包括K藥和宮頸癌疫苗。”王在琪簡單的總結(jié)。

但在這簡單的話語背后，卻有著豐富的故事，僅從K藥和宮頸癌疫苗這兩個(gè)震動(dòng)中國醫(yī)藥市場(chǎng)的名稱就可以感受一二。

若再往深挖，可以發(fā)現(xiàn)還有故事。例如K藥，在中國報(bào)CTA的時(shí)候，已經(jīng)比BMS、羅氏的同類產(chǎn)品晚了一兩年。面對(duì)這種情況，王在琪負(fù)責(zé)K藥的中國開發(fā)策略， 采取了差異化的研發(fā)策略。

“從快出發(fā)，我們做了中國罕見病瘤種——黑色素瘤；從廣出發(fā)，我們做了肺癌、食道癌、胃癌和肝癌四種癌癥，保證了足夠廣的覆蓋面和很好的應(yīng)用前景，從中國臨床需求出發(fā)， 我們采取了差異化的研發(fā)策略。”最終，K藥僅比BMS的O藥晚了一個(gè)月獲得中國上市批準(zhǔn)。

2017年，王在琪離開默沙東，成為羅氏在中國創(chuàng)新中心的負(fù)責(zé)人。當(dāng)時(shí)，他這一動(dòng)向引起了業(yè)內(nèi)廣泛的關(guān)注與討論，但他卻言：“我當(dāng)時(shí)是很低調(diào)的離開的。”

羅氏創(chuàng)新中心的定位是從源頭開始做創(chuàng)新，從臨床需求開始，做更能解決臨床問題的研發(fā)。這一理念無疑是契合王在琪對(duì)藥物研發(fā)的一向觀點(diǎn)。

他認(rèn)為，把藥物做好，有三點(diǎn)因素非常關(guān)鍵。

首先是根據(jù)對(duì)臨床未滿足需求的了解，對(duì)疾病的了解，以及對(duì)靶點(diǎn)的了解，選好作用的靶點(diǎn)；其次，針對(duì)選定的靶點(diǎn)通過好的化學(xué)家合成最好的化合物，或生物學(xué)家做出最好的抗體等；最后，把生物標(biāo)志物盡可能做到精確。“精準(zhǔn)的基礎(chǔ)一定是對(duì)疾病的了解。”他強(qiáng)調(diào)。

而在羅氏做的從源頭開始的創(chuàng)新，正是以臨床需求為指導(dǎo)原則，從生物學(xué)和靶點(diǎn)開始，尋找新的化合物，把毒理、藥理等臨床前數(shù)據(jù)做扎實(shí)，推進(jìn)臨床……

他重組了羅氏的臨床團(tuán)隊(duì)，幫助建立了免疫團(tuán)隊(duì)。他的團(tuán)隊(duì)有各種不同的人，可以提供臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)、疾病生物學(xué)知識(shí)、藥物研發(fā)知識(shí)等等。

2、創(chuàng)業(yè)：做全球有價(jià)值的創(chuàng)新

在羅氏工作的那段時(shí)間，王在琪看到了中國創(chuàng)新藥環(huán)境的變化。

“如果說過去20年新藥開發(fā)機(jī)會(huì)在歐美的話，這兩年中國小型biotech公司的機(jī)會(huì)也已經(jīng)出現(xiàn)，中國創(chuàng)新藥生態(tài)環(huán)境大為改善，新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的鏈條已經(jīng)形成，小分子把結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出來之后，找CRO公司做，接著做活性、安評(píng)，甚至不出張江，就可以找到團(tuán)隊(duì)、CRO公司去完成，同樣的方式也用來研發(fā)生物大分子藥。此外，在法規(guī)方面，中國也與世界更加接軌。”

當(dāng)時(shí)，他認(rèn)識(shí)到中國新藥創(chuàng)制鏈條中的短板是能夠快速創(chuàng)造價(jià)值的高質(zhì)量的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)：“這個(gè)方面中國有很好的基礎(chǔ)，但需要對(duì)標(biāo)國際化升級(jí)和真正用好?；衔锏臋C(jī)會(huì)已經(jīng)儲(chǔ)備了非常多，但如果把臨床轉(zhuǎn)化這個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)做好是個(gè)大問題”。

“我覺得我能把這個(gè)事情做好。”于是，他毅然離開羅氏，創(chuàng)立了應(yīng)世生物，“羅氏是個(gè)大企業(yè)，每個(gè)崗位都有明確的職責(zé)范圍；而小公司可以有更大的靈活性，可以做自己更有熱情的事情。”

應(yīng)世生物應(yīng)世而生，應(yīng)世的英文是“InxMed”，這背后有很多個(gè)“In”。包括：Invent，研發(fā)，international impact，具有全球影響力的，以及individualized，個(gè)體化治療。合起來正是“研發(fā)具有全球影響力的個(gè)體化治療”。

關(guān)于“全球影響力”，王在琪希望通過做二三十個(gè)病人，回答關(guān)鍵的臨床相關(guān)問題，體現(xiàn)產(chǎn)品的價(jià)值，最終研究希望能發(fā)表在《柳葉刀》《新英格蘭雜志》這類世界前沿的雜志上。

至于“價(jià)值”，他認(rèn)為對(duì)于小型biotech而言：“找一個(gè)小的、真正的痛點(diǎn)，通過有效的干預(yù)讓病人盡快受益，就是價(jià)值。”

說到“全球影響力”，王在琪補(bǔ)充到，“實(shí)事求是地講，目前中國市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新藥的接納能力還不強(qiáng)，同時(shí)我們做藥物研發(fā)也要有前瞻性，能夠看到5-10年以后的迫切臨床需求，因此創(chuàng)新產(chǎn)品開發(fā)必須有全球眼光，對(duì)標(biāo)國際高水平的生物技術(shù)公司，同時(shí)定位于全球市場(chǎng)，這也是為什么要有international impact。”

應(yīng)世生物成立于2018年12月，短短半年，公司已經(jīng)搭建起了20多人的研發(fā)與臨床團(tuán)隊(duì)，跨上海、北京、美國和澳洲，并完成了從歐洲跨國公司引入的項(xiàng)目的美國FDA的IND申報(bào)。

“這個(gè)項(xiàng)目在國外做到了I期。我們要做的是把技術(shù)有效的轉(zhuǎn)移過來，生產(chǎn)本土化。”而之所以能如此高效的進(jìn)行IND申報(bào)，“因?yàn)槲覀冎劳袋c(diǎn)在哪里，聚焦于關(guān)鍵步驟和強(qiáng)有力的執(zhí)行。”

這是一個(gè)針對(duì)腫瘤目前許多藥物療效有限，并且很快產(chǎn)生耐藥的新藥項(xiàng)目。

“腫瘤為什么難治？為什么初始有效的治療手段也只能短暫的臨床效果？耐藥是腫瘤藥物治療失敗的重要原因之一。”從臨床問題出發(fā)，通過充分的了解，王在琪和他的團(tuán)隊(duì)最終選擇了這個(gè)項(xiàng)目。“這是基于對(duì)科學(xué)的了解，基于對(duì)疾病未滿足的需求，以及基于產(chǎn)品的特征做的決策。”

作為一個(gè)合作項(xiàng)目，談起合作的心得，王在琪表示：“合作一定要從對(duì)方出發(fā)，從全局出發(fā)。”

產(chǎn)品在中國如何做，如何與全球的布局有機(jī)結(jié)合；合作過程中，如何讓產(chǎn)品產(chǎn)生價(jià)值；如何在西方文化背景下，向合作方尋求有效的幫助，而不是簡單的把東西復(fù)制過來……

“這幾方面合起來，得到對(duì)方的認(rèn)可，合作就會(huì)比較容易。”他指出。

與國外伙伴的合作，王在琪看來，盡管也會(huì)有磕磕碰碰，但整體良好。而最大的挑戰(zhàn)反而是另外兩個(gè)：其中一個(gè)是眾所周知的人才挑戰(zhàn)，另一個(gè)則是來自于投資人方面的。

“要做從源頭的創(chuàng)新，需要較長的時(shí)間。如何獲得投資人的信任，讓他們給予更充足的時(shí)間，這是個(gè)很大的挑戰(zhàn)。”

為了降低風(fēng)險(xiǎn)，也為了更早有回報(bào)，應(yīng)世生物選擇了“兩條腿走路”，一面做著從源頭上的創(chuàng)新，一面引入其他產(chǎn)品，做好布局。

在創(chuàng)業(yè)激情澎湃的另一面，王在琪也向?qū)懸饩磉_(dá)了他對(duì)創(chuàng)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)的敬畏。表面上看起開來中國創(chuàng)新藥研發(fā)很繁榮，實(shí)際上暗含極大的風(fēng)險(xiǎn)。你甚至都不知道自己的爭競對(duì)手是誰，將來你會(huì)怎么死掉都不知道。今后2-3年，很多新藥都要經(jīng)歷臨床考驗(yàn)，可能很多公司會(huì)消失。

新藥研發(fā)決不僅僅是批下一個(gè)藥來，更重要的是你的產(chǎn)品是否有市場(chǎng)價(jià)值，是否是具有臨床意義的差異化產(chǎn)品。同質(zhì)化嚴(yán)重的產(chǎn)品開發(fā)，未來在臨床推廣上可比為蜀道之難難以上青天。

3、未來十年，中國的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)將快速發(fā)展

如今，越來越多的人意識(shí)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)對(duì)藥物研發(fā)的重要。

對(duì)于創(chuàng)新，王在琪認(rèn)為很少有所謂獨(dú)一無二的產(chǎn)品。“你能想到的，別人也能想到。”他指出，“創(chuàng)新、研發(fā)有很多想象空間，但想象是需要數(shù)據(jù)支撐。”

一個(gè)startup biotech的創(chuàng)新能力，關(guān)鍵是要看這個(gè)公司想解決什么問題（改變何種臨床現(xiàn)狀）？用什么方案？是否有清晰的目標(biāo)，以及清晰的有邏輯的可行的執(zhí)行方案。

比如腫瘤：針對(duì)早期還是晚期？什么腫瘤？晚期轉(zhuǎn)移如何克服？用什么技術(shù)手段來克服……

只有對(duì)疾病生物學(xué)充分了解，知道臨床前數(shù)據(jù)怎樣轉(zhuǎn)化成相關(guān)的臨床試驗(yàn)，最直接地回答這個(gè)藥物是否達(dá)到預(yù)期效果。如此，想象才能落地，才能執(zhí)行。

“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)家必須是個(gè)好的思考者，能在別人看起來沒什么關(guān)聯(lián)的地方，把因果串起來。”他表示。

他舉了個(gè)例子：

哈佛大學(xué)的RB Corcoran教授發(fā)現(xiàn)，雖然同樣是BRAF基因的突變，但BRAF+MEK抑制劑療法對(duì)黑色素瘤和肺癌療效很好，但對(duì)結(jié)直腸癌卻只有不到10%的患者有效。這個(gè)教授通過取結(jié)直腸癌組織去觀察、試驗(yàn)、找關(guān)聯(lián)和因果關(guān)系。

經(jīng)過整整兩三年，終于發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌病人在服用了BRAF+MEK抑制劑后，體內(nèi)一個(gè)分子會(huì)上調(diào)，并因此對(duì)抗癌藥物不敏感。

于是，他引入了第三個(gè)藥物，做了三藥聯(lián)合，取得了非常好的效果。美國 Array生物公司以此為基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn)取得了巨大的成功，之后公司以114億美元被輝瑞斥資巨額收購。

如今，這種治療方式已經(jīng)被美國腫瘤協(xié)會(huì)列入指南。

“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)難就難在生物學(xué)太復(fù)雜，約90%的信息是干擾的噪音，要從千頭萬緒中找到線索，才是一個(gè)好的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)家。”王在琪指出。美國經(jīng)過這些多年的發(fā)展，培養(yǎng)了一大批轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)家，能把基礎(chǔ)和臨床有機(jī)結(jié)合起來。

而中國的醫(yī)生，目前獨(dú)立思考的時(shí)間有限。但他依然相信，三五年內(nèi)，中國的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就能發(fā)展起來，成為中國藥物研發(fā)領(lǐng)域很大的競爭優(yōu)勢(shì)，十年后，就能發(fā)展得很好。

他表示，中國的醫(yī)生要學(xué)會(huì)如何把有效的信息結(jié)合起來，提出假設(shè)，進(jìn)行驗(yàn)證。“美國的腫瘤醫(yī)生，他們已經(jīng)非常習(xí)慣的將臨床試驗(yàn)做為腫瘤病人一個(gè)治療手段，中國的腫瘤醫(yī)生也在向該方向發(fā)展。” 

而且，中國存在著巨大的未被滿足的醫(yī)療需求的同時(shí)，也擁有豐富的病人資源，尤其是現(xiàn)在基本還未被觸及的二三線城市。

“中國藥物研發(fā)要真正往前走，臨床資源必須擴(kuò)大。”他建議，二三線城市也有很優(yōu)秀的醫(yī)院，藥企可以下沉到二三線城市去開展臨床研究，“形成了這種生態(tài)，我們才可以走得更遠(yuǎn)。”

專家簡介：王在琪博士，應(yīng)世生物科技（上海）有限公司董事長、美國弗吉尼亞理工大學(xué)博士，擁有美國內(nèi)科醫(yī)生和臨床藥理醫(yī)生執(zhí)照。2001年任美國禮來（Eli Lilly）公司早期研發(fā)擔(dān)任臨床藥理專家，2001-2010年先后任美國先靈葆雅（Schering-Plough）公司早期臨床研發(fā)實(shí)驗(yàn)中心主任、美國先靈葆雅公司轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（新加坡）主任；2010-2017先后任默沙東（MSD）藥業(yè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（新加坡區(qū)）主任、默沙東中國研發(fā)中心擔(dān)任臨床研究副總裁，2018年任瑞士羅氏（Roche）上海創(chuàng)新中心研發(fā)負(fù)責(zé)人和總經(jīng)理。王博士在基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面有很深的學(xué)術(shù)造詣，發(fā)表SCI論文30余篇。他同時(shí)是美國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志編委。