雪上加霜的是，確診不久他又因?yàn)楹粑щy再次住院，這次他被診斷出患上了新冠肺炎。在醫(yī)院住院11天后，他的癥狀得到緩解，出院在家中休養(yǎng)。這期間他沒(méi)有用過(guò)任何免疫化療和皮質(zhì)類固醇治療。
神奇的是，四個(gè)月之后，PET/CT復(fù)查發(fā)現(xiàn)他體內(nèi)的腫瘤大部分都消失了（見(jiàn)上圖右邊的圖像，黑色區(qū)域消失），與腫瘤相關(guān)的生物標(biāo)志物水平也下降了90%以上。究竟是何原因？目前研究人員對(duì)這種現(xiàn)象并沒(méi)有明確的結(jié)論，比較主流的猜想是，新冠病毒感染意外激活了患者體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，不僅干掉了病毒，還順便消滅了癌細(xì)胞。
其實(shí)，這種現(xiàn)象并非孤例，歷史上也出現(xiàn)過(guò)其它癌癥患者在感染病毒后腫瘤消失的例子。因此，研究者們也根據(jù)這個(gè)現(xiàn)象開(kāi)發(fā)了一種治療腫瘤的新療法——溶瘤病毒。今天我們就來(lái)了解一下。
"借毒殺癌"的免疫療法
溶瘤病毒（oncolytic Virus, OV）是一類能選擇性感染和殺傷腫瘤細(xì)胞的病毒，具有特異性復(fù)制能力，并能激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。溶瘤病毒治療是指在被感染的癌細(xì)胞內(nèi)，利用病毒自我復(fù)制來(lái)破壞宿主細(xì)胞，利用病毒原有的直接殺傷細(xì)胞的功效達(dá)到治療的目的。
病毒通過(guò)劫持腫瘤細(xì)胞的蛋白合成工廠，阻止細(xì)胞生產(chǎn)宿主產(chǎn)物，促進(jìn)細(xì)胞生產(chǎn)病毒產(chǎn)物，這也可能是病毒毒性的本質(zhì); 而被感染的宿主細(xì)胞會(huì)裂解，釋放出許多具有感染其他細(xì)胞能力的子病毒，從而對(duì)最初的感染具有放大和傳播作用。但是溶瘤病毒不會(huì)在正常細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，因此正常細(xì)胞不會(huì)被傷害。
世界上最早出現(xiàn)溶瘤病毒的報(bào)道，是由于當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)一名子宮頸癌患者在感染狂犬病病毒后，腫瘤隨之消退。近年來(lái)，科學(xué)家們針對(duì)溶瘤病毒的研究取得了重大進(jìn)展。作為一種新興抗腫瘤治療藥物，溶瘤病毒具有對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷效率高，靶向性好，安全性高，副作用小和成本低廉等優(yōu)勢(shì)。由于溶瘤病毒在感染殺死癌細(xì)胞的同時(shí)還能夠促進(jìn)激活患者體內(nèi)抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)，因此溶瘤病毒療法已被歸類為腫瘤免疫療法的重要分支。
在溶瘤病毒療法中，溶瘤病毒發(fā)揮著核心作用。至今用于溶瘤治療的病毒高達(dá)數(shù)十種，包括Ⅰ型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type 1, HSV-1)、腺病毒、呼腸孤病毒、新城疫病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、麻疹病毒、人類免疫缺陷病毒、腮腺炎病毒、牛痘病毒、水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus, VSV) 和流感病毒等。
溶瘤病毒療法的現(xiàn)狀
公開(kāi)資料顯示，全球已有至少三款溶瘤病毒療法獲批上市，分別為拉脫維亞Latima公司研發(fā)的Rigvir、上海三維生物公司的安柯瑞、安進(jìn)(Amgen)公司的Imlygic。
其中，Imlygic是一種經(jīng)過(guò)基因修飾的1型單純皰疹病毒，它可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并表達(dá)免疫激活蛋白粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。2015年10，Imlygic在美國(guó)獲批用于局部治療術(shù)后復(fù)發(fā)的晚期黑色素瘤，成為了首 款獲得FDA批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒療法。
安柯瑞是目前唯一在中國(guó)市場(chǎng)上市的溶瘤病毒藥物，主要適應(yīng)證為不可手術(shù)治療的肝癌、癌癥終末期腹水與胸腔積液，但由于瘤內(nèi)注射給藥方式的限制，市場(chǎng)規(guī)模較小。
Rigvir是由拉脫維亞Latima公司研發(fā)的一種遺傳修飾的ECHO-7腸道病毒，于2004年在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤。目前該藥已在波蘭和亞美尼亞等多個(gè)國(guó)家獲批。過(guò)去十幾年的臨床案例證明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，并對(duì)胃腸道腫瘤、胰腺癌、膽管癌和惡性肉瘤等多種實(shí)體腫瘤有明顯療效。
2019年11月第二屆進(jìn)博會(huì)期間，貴州生諾醫(yī)藥與Latima公司簽訂了合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，獲得了Rigvir在大中華地區(qū)的獨(dú)家權(quán)益。
放眼國(guó)際，溶瘤病毒療法受到了全球性醫(yī)藥企業(yè)的追捧。根據(jù)公開(kāi)資料，百時(shí)美施貴寶（BMS）、強(qiáng)生（Johnson & Johnson）、默沙東（MSD）、艾伯維(AbbVie)、武田（Takeda）等均已通過(guò)收購(gòu)或合作的方式，參與溶瘤病毒療法的開(kāi)發(fā)。
由上圖可以看出，在全球布局上，腺病毒的研發(fā)依舊處于統(tǒng)治地位，單純孢疹病毒和牛孢疹病毒也勢(shì)頭正猛，其他種類的病毒也正在布局。
中國(guó)企業(yè)加入研發(fā)大軍
很多中國(guó)公司也加入溶瘤病毒療法的研發(fā)，包括三維生物、天達(dá)康基因、達(dá)博生物、康弘生物、亦諾微醫(yī)藥、濱會(huì)生物、中生復(fù)諾健生物、樂(lè)普生物等等。三維生物除了前述已經(jīng)獲批上市的溶瘤病毒療法安柯瑞外，還在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了H102(腫瘤靶向性重組腺病毒注射液)和H103（溶瘤性重組腺病毒注射液）。
溶瘤病毒的臨床應(yīng)用
溶瘤病毒單一的治療手段療效有限，將溶瘤病毒與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤治療是非常有必要的。
溶瘤病毒聯(lián)合靶向藥物
目前被報(bào)道的協(xié)同增強(qiáng)溶瘤病毒治療的靶向藥物主要有三類：表觀遺傳學(xué)藥物、靶向 PI3K/Akt/m TOR信號(hào)通路的抑制劑和受體酪氨酸激酶抑制劑。
其中Akt 抑制劑 Tricibine能夠協(xié)同溶瘤病毒MG18L 誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，兩者聯(lián)合治療小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤的療效明顯優(yōu)于單藥治療。雷帕霉素是 mTOR 信號(hào)通路的抑制劑，可協(xié)同腺病毒和HSV-1 殺傷不易感的腫瘤細(xì)胞。
溶瘤病毒聯(lián)合化療藥物
溶瘤病毒治療與化療聯(lián)合應(yīng)用，能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞抗原性或?qū)γ庖呒?xì)胞的易感性、抑制具有負(fù)調(diào)控的 Treg 細(xì)胞和髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞( MDSC)。
據(jù)報(bào)道，環(huán)磷酰胺能通過(guò)明顯抑制機(jī)體先天性免疫應(yīng)答和中和抗體產(chǎn)生來(lái)增強(qiáng) HSV-1 型溶瘤病毒在腫瘤中的復(fù)制和擴(kuò)散，繼而擴(kuò)大溶瘤病毒的復(fù)制殺傷效果。吉西他濱能夠協(xié)同增強(qiáng)包括腺病毒、呼腸孤病毒和牛痘病毒在內(nèi)的多種溶瘤病毒的抗腫瘤活性。
溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑
免疫檢查點(diǎn)抑制劑完全依賴于腫瘤患者瘤內(nèi)浸潤(rùn)性T 淋巴細(xì)胞的數(shù)量。而溶瘤病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞的感染能夠誘導(dǎo)大量的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤，二者聯(lián)合具有很好的互補(bǔ)性。
美國(guó)安進(jìn)公司T-VEC 溶瘤病毒和施貴寶公司的CTLA-4 抗體聯(lián)合治療晚期惡性黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，聯(lián)合治療能大大提高腫瘤治療客觀應(yīng)答率( 聯(lián)合治療 58% vs 單藥治療26.4%)。
此外，溶瘤病毒還可以與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1、TIM-3 (T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3) 聯(lián)用，進(jìn)一步擴(kuò)大單藥治療的效果。
溶瘤病毒種類多、調(diào)控手段多樣，可以作為載體表達(dá)不同功能的外源基因，在腫瘤治療領(lǐng)域能更好的發(fā)揮作用。同時(shí)，溶瘤病毒聯(lián)合療法在腫瘤治療方面有更好的治療效果。溶瘤病毒，如他山之石，未來(lái)的腫瘤治療領(lǐng)域臨床應(yīng)用前景可觀。
參考資料:
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3.Another layer of protection. Retrieved January 7, 2021, from https://www.nature.com/articles/d42859-020-00018-3；
4.潘海嬌等，溶瘤病毒與腫瘤治療，生命科學(xué)，2016.
