國(guó)采按下加速鍵 仿制藥何去何從？

 

　　迄今為止，國(guó)家醫(yī)保局成立后共開(kāi)展了四批（五輪）國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)（簡(jiǎn)稱“國(guó)采”，便于和“省級(jí)集采”區(qū)分），其中4+7集采和4+7全國(guó)擴(kuò)面的標(biāo)的為相同的25個(gè)通用名品種，被視為第一批國(guó)采的第一輪和第二輪。前四批（五輪）國(guó)采納入了在公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)中銷售額較高的157個(gè)通用名品種，以開(kāi)標(biāo)前價(jià)格和中標(biāo)后約定采購(gòu)量計(jì)算，年采購(gòu)額超過(guò)722億元。

 

　　圖表1. 前四批（五輪）國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)的概況（2021.2）

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　　2021年1月28日，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購(gòu)工作常態(tài)化制度化開(kāi)展的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2021〕2號(hào)）。文件指出：（1）凡是用量大、采購(gòu)額高的品種都將進(jìn)行帶量采購(gòu)；（2）國(guó)采每年兩批，對(duì)大品種的集采將于2022年完成。隨后的政策例行吹風(fēng)會(huì)透露，前三批國(guó)采共節(jié)約1000多億元，省級(jí)集采每年節(jié)約240億元。此外，生物類似藥和中成藥也將納入集采。

 

　　國(guó)采已經(jīng)按下了加速鍵，專利過(guò)期原研藥及其仿制藥高定價(jià)、高毛利的“黃金時(shí)代”行將終結(jié)。按照國(guó)家醫(yī)保局的計(jì)劃，大品種的國(guó)采發(fā)端于2018年底并且將終結(jié)于2022年，那么2021年初恰好賽程過(guò)半。面對(duì)“中場(chǎng)戰(zhàn)事”，國(guó)內(nèi)以仿制藥業(yè)務(wù)為主的企業(yè)又將何去何從呢？

 

 

　　國(guó)采的本質(zhì)是用行政手段加速專利過(guò)期原研藥和仿制藥合理市場(chǎng)價(jià)格的形成，使其回歸合理的利潤(rùn)水平。這兩類藥不再具有專利保護(hù)下的溢價(jià)，在美歐等成熟醫(yī)藥市場(chǎng)上只能獲取較少的利潤(rùn)，而這對(duì)生產(chǎn)成本的控制提出了較高的要求。國(guó)采的門(mén)票是通過(guò)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)，“以價(jià)換量”的重要前提是保證質(zhì)量和供應(yīng)。重重關(guān)卡之下，技術(shù)落后、規(guī)模零散、產(chǎn)能弱小的仿制藥企業(yè)難以為繼。

 

　　“道路千萬(wàn)條，不行換一條”，某些仿制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)遵循這一條。國(guó)采的目的是通過(guò)提質(zhì)控費(fèi)，推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革，改變中國(guó)制藥業(yè)大而不強(qiáng)的局面。結(jié)構(gòu)性改革的重要方面是提高產(chǎn)業(yè)集中度，摒棄“多小散亂差”。因此，在國(guó)采的重壓之下，某些規(guī)模較小的仿制藥企業(yè)順應(yīng)政策方向，以合理的價(jià)格轉(zhuǎn)讓，適時(shí)止損不失為明智之舉。

 

　　不僅部分國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)要適時(shí)止損，某些大型跨國(guó)藥企對(duì)此更是身體力行。在國(guó)采開(kāi)始之前，成熟醫(yī)藥市場(chǎng)的“專利懸崖”在中國(guó)并未顯現(xiàn)，眾多在中國(guó)專利過(guò)期的原研藥價(jià)格畸高，儼然享有“超國(guó)民地位”。國(guó)采迫使這些專利過(guò)期原研藥回歸合理價(jià)格水平，極大壓縮了跨國(guó)藥企仿制藥業(yè)務(wù)的利潤(rùn)空間。面對(duì)攤薄的蛋糕，一些跨國(guó)藥企果斷選擇剝離非專利藥和仿制藥業(yè)務(wù)。

 

　　圖表2. 部分在華跨國(guó)藥企剝離非專利藥和仿制藥業(yè)務(wù)（點(diǎn)擊圖片放大）

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　　國(guó)采在提質(zhì)控費(fèi)的同時(shí)，與國(guó)家醫(yī)保藥品談判（“國(guó)談”）協(xié)同配合，將節(jié)省的醫(yī)保基金用于治療價(jià)值高、臨床需求大的創(chuàng)新藥，實(shí)現(xiàn)“騰籠換鳥(niǎo)”。國(guó)采、國(guó)談及眾多創(chuàng)新藥扶持政策，推動(dòng)了中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的繁榮發(fā)展。對(duì)于具有一定實(shí)力的仿制藥企業(yè)，“創(chuàng)新轉(zhuǎn)型”是可行的選擇。然而，大多數(shù)仿制藥企業(yè)在中國(guó)仿制藥的“黃金時(shí)代”將大部分精力集中在營(yíng)銷上，并未建立起充分的仿制藥研發(fā)能力，遑論難度不可同日而語(yǔ)的創(chuàng)新藥研發(fā)能力。在急于求成和迫切轉(zhuǎn)型的心理下，一些仿制藥企業(yè)過(guò)于倚重授權(quán)引進(jìn)（license-in）模式。

 

　　創(chuàng)新藥的license-in模式雖然可以節(jié)省一些研發(fā)時(shí)間，使仿制藥企業(yè)快速切入創(chuàng)新藥賽道，但是存在著諸多隱患。首先，對(duì)于待引進(jìn)項(xiàng)目的甄別，如市場(chǎng)前景、成功概率等，需要企業(yè)具有一定的自主研發(fā)能力；再者，對(duì)于引進(jìn)項(xiàng)目的繼續(xù)開(kāi)發(fā)，更加需要自主研發(fā)能力；最后，創(chuàng)新藥的市場(chǎng)推廣模式與傳統(tǒng)仿制藥差異較大。研發(fā)能力、商業(yè)化能力的建立需要一定時(shí)間和過(guò)程，需要提早積極培育和布局。仿制藥企業(yè)開(kāi)啟“買買買”模式的副作用是對(duì)創(chuàng)新藥項(xiàng)目的估值“泡沫化”起到了推波助瀾的效果。

 

　　其實(shí)，除了研發(fā)新分子實(shí)體創(chuàng)新藥（即國(guó)內(nèi)的1類創(chuàng)新藥），研發(fā)改良型新藥（即國(guó)內(nèi)2類化藥，F(xiàn)DA的505b2申報(bào)途徑）也是創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的一個(gè)可行方向。改良型新藥是基于已知活性成分，通過(guò)手性拆分或結(jié)構(gòu)微調(diào)、改變劑型、開(kāi)發(fā)藥物組合療法及拓展新適應(yīng)癥，獲得的藥品。改良型新藥的核心是相對(duì)已上市的參照藥物具有“明顯臨床優(yōu)勢(shì)”，而非早期的“三改”品種（改劑型、改規(guī)格、改鹽基）。目前，國(guó)內(nèi)改良型新藥開(kāi)發(fā)主要集中在改劑型，主要為脂質(zhì)體、微球、滲透泵控釋等。當(dāng)然，國(guó)內(nèi)除了少數(shù)自主研發(fā)，也有仿制藥企業(yè)引進(jìn)了一些改良型新藥項(xiàng)目。

 

 

　　雖然國(guó)采對(duì)于普通仿制藥市場(chǎng)起到了撼天動(dòng)地的巨大影響，但并不表示整個(gè)仿制藥行業(yè)就完全不行了。對(duì)于有志于仿制藥業(yè)務(wù)的企業(yè)來(lái)說(shuō)，仍有可為。概括來(lái)說(shuō)，未來(lái)仿制藥業(yè)務(wù)的發(fā)展方向包括：擴(kuò)充仿制藥產(chǎn)品線、開(kāi)發(fā)高難度仿制藥、通過(guò)專利挑戰(zhàn)開(kāi)發(fā)首仿藥、開(kāi)發(fā)臨床急需仿制藥等。

 

 

　　國(guó)采之后，雖然單個(gè)仿制藥品種利潤(rùn)較少，但是如果品種較多，并且中標(biāo)后供應(yīng)更大的市場(chǎng)范圍，那么積少成多仍可獲得比較客觀的利潤(rùn)。歐美成熟醫(yī)藥市場(chǎng)的大型仿制藥企都擁有眾多的仿制藥品種，并且覆蓋全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的廣闊市場(chǎng)，如Teva（梯瓦）的產(chǎn)品線包括1000多種藥品，覆蓋全球100多個(gè)國(guó)家。對(duì)于仿制藥品種和市場(chǎng)的獲取，可以通過(guò)自主開(kāi)發(fā)，也可以通過(guò)合作并購(gòu)，其中并購(gòu)可以是制劑產(chǎn)能，也包括上游的原料藥和下游的推廣、分銷和配送。

 

　　國(guó)內(nèi)的主要仿制藥企業(yè)如中國(guó)生物制藥、復(fù)星醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、齊魯制藥、揚(yáng)子江藥業(yè)等都具有豐富的仿制藥產(chǎn)品線，在國(guó)采中也有多款產(chǎn)品中選。許多國(guó)內(nèi)藥企不斷積極擴(kuò)充仿制藥產(chǎn)品線、產(chǎn)能和渠道，包括在國(guó)內(nèi)外積極開(kāi)展合作并購(gòu)，如復(fù)星醫(yī)藥收購(gòu)Gland Pharma、石藥集團(tuán)收購(gòu)武漢友芝友、人福醫(yī)藥收購(gòu)Epic Pharma、華海藥業(yè)收購(gòu)Solco等。

 

 

　　通常情況下，原研藥在專利到期后很快就會(huì)有相應(yīng)的仿制藥產(chǎn)品上市，價(jià)格隨之經(jīng)歷“專利懸崖”。然而，少數(shù)原研藥因?yàn)楣逃械募夹g(shù)難度而仍然保有較高的壁壘，在一段時(shí)期內(nèi)只有少數(shù)仿制藥，仍然可以保持較高的定價(jià)水平。這類仿制藥被稱為高難度仿制藥。

 

　　高難度仿制藥包括一些發(fā)酵半合成藥物，典型如醋酸卡泊芬凈，由默沙東首先通過(guò)發(fā)酵半合成技術(shù)開(kāi)發(fā)，于2001年被FDA批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)上市的棘白菌素類抗真菌劑。該藥是全身用抗真菌藥市場(chǎng)的王牌藥物，是多國(guó)臨床指南推薦的抗真菌感染用藥。制備過(guò)程需要先通過(guò)發(fā)酵技術(shù)獲得主環(huán)粗品，再經(jīng)過(guò)分離純化獲得中間產(chǎn)物，再以中產(chǎn)產(chǎn)物為起始物料，采用合成技術(shù)完成側(cè)鏈拼接，最終獲得目標(biāo)化合物。這類發(fā)酵半合成藥物需要經(jīng)過(guò)多個(gè)技術(shù)環(huán)節(jié)，技術(shù)路線和過(guò)程參數(shù)控制非常復(fù)雜。

 

　　圖表3. 醋酸卡泊芬凈比較復(fù)雜的脂肽結(jié)構(gòu)

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　　2014年，卡泊芬凈的專利到期。2017年1月，恒瑞醫(yī)藥宣布國(guó)內(nèi)首仿注射用醋酸卡泊芬凈獲批上市，公告中透露的研發(fā)投入高達(dá)3054萬(wàn)元。2019年6月，正大天晴的二仿獲批上市。2020年1月和8月，博銳制藥和海思科的仿制藥產(chǎn)品分別獲批上市。截至2021年2月，注射用醋酸卡泊芬凈在國(guó)內(nèi)的仿制藥產(chǎn)品仍然只有以上4款，競(jìng)爭(zhēng)格局比較寬松。

 

　　圖表4. 注射用醋酸卡泊芬凈國(guó)內(nèi)等級(jí)醫(yī)院市場(chǎng)格局（百萬(wàn)元）

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　　高難度仿制藥還包括一些呼吸吸入制劑，這類藥通過(guò)口鼻吸入，以緩解及治療哮喘與慢性阻塞性肺?。–OPD），其特點(diǎn)為藥械結(jié)合，需要配合吸入裝置使用，常見(jiàn)包括定量壓力氣霧吸入器、干粉吸入器及霧化吸入器。藥品包材是某些呼吸吸入制劑成本中占比最高的部分，原因在于吸入裝置通常有技術(shù)和專利壁壘，這使得上游包材供應(yīng)商有定價(jià)權(quán)和較高議價(jià)能力。2019年4月，健康元的首仿復(fù)方異丙托溴銨溶液獲批上市，成為中國(guó)首個(gè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的呼吸吸入制劑仿制藥。2019年9月，健康元的國(guó)內(nèi)首仿鹽酸左沙丁胺醇霧化吸入溶液獲批上市。2020年2月，正大天晴的國(guó)內(nèi)首仿吸入用布地奈德混懸液獲批上市，打破了阿斯利康對(duì)這款60億大品種的壟斷。

 

 

　　因?yàn)槁氏冉⒘送晟频膶＠溄又贫燃芭涮?strong>法規(guī)，專利挑戰(zhàn)在美國(guó)大行其道，是仿制藥研發(fā)企業(yè)常用的策略。仿制藥企業(yè)首先發(fā)現(xiàn)專利期內(nèi)原研藥在專利上的漏洞或不合規(guī)之處，快速開(kāi)發(fā)仿制藥，然后一般在經(jīng)過(guò)法律訴訟并使專利無(wú)效后上市首仿藥，并獲得美國(guó)法律規(guī)定的6個(gè)月市場(chǎng)獨(dú)占期。

 

　　2020年9月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）》征求意見(jiàn)稿，首次提出專利挑戰(zhàn)成功并獲批上市的首仿藥的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)獨(dú)占期最長(zhǎng)可達(dá)12個(gè)月。這無(wú)疑鼓勵(lì)了藥企在未來(lái)通過(guò)專利挑戰(zhàn)上市首仿藥。然而，需要注意的是，專利挑戰(zhàn)不但需要較強(qiáng)的研發(fā)能力，發(fā)現(xiàn)原研藥的專利漏洞，同時(shí)也需要較強(qiáng)的法務(wù)能力，并且兩者需要密切合作。在首仿獲批上市之后，需要強(qiáng)大的市場(chǎng)推廣能力，在市場(chǎng)獨(dú)占期內(nèi)快速搶占市場(chǎng)、推高銷售。

 

　　有趣的是，在中國(guó)的藥品專利制度完善之前，就已經(jīng)有少數(shù)藥企通過(guò)專利挑戰(zhàn)獲益匪淺。2010年，正大天晴在國(guó)內(nèi)獲批上市首仿藥恩替卡韋分散片。2011年，恩替卡韋原研公司BMS提起專利訴訟，2012年被國(guó)知局宣告專利部分無(wú)效。2013年，BMS向北京市高院提出上訴，最終于2020年被宣告專利全部無(wú)效。正大天晴其在啟動(dòng)研發(fā)之時(shí)就對(duì)涉訴專利進(jìn)行了充分分析，避開(kāi)專利，成功設(shè)計(jì)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全新合成工藝路線和制劑。在專利訴訟期間，正大天晴的潤(rùn)眾（恩替卡韋分散片）順利成長(zhǎng)為年銷售額超30億元的大單品。2018年，正大天晴提交了“乙肝神藥”磷丙替諾福韋（替諾福韋艾拉酚胺，TAF）的首仿上市申請(qǐng)，而吉利德的原研藥Vemlidy尚未在中國(guó)上市，預(yù)期雙方的專利博弈在所難免。

 

 

　　中國(guó)兒童用藥安全、專用藥品短缺的問(wèn)題一直未能解決。政府出臺(tái)了一系列相關(guān)鼓勵(lì)政策，包括鼓勵(lì)研發(fā)、優(yōu)先審評(píng)審批、加強(qiáng)醫(yī)院配備、招采直接掛網(wǎng)等。原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委先后發(fā)布兩批鼓勵(lì)研發(fā)兒童藥品目錄，鼓勵(lì)藥企和研發(fā)機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)臨床急需的兒童適宜品種、劑型和規(guī)格。考慮到在兒童中開(kāi)展臨床試驗(yàn)有諸多限制，2020年5月，藥審中心發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，將真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為上市后的補(bǔ)充數(shù)據(jù)，旨在推動(dòng)更多兒童藥更快上市。目前，國(guó)內(nèi)兒童藥較低難度的研發(fā)方向可能有兩個(gè)：仿制國(guó)外已上市而國(guó)內(nèi)未上市的兒童藥、改良劑型。前者面臨的主要問(wèn)題是境外數(shù)據(jù)的人種差異問(wèn)題，可能要先在國(guó)內(nèi)獲批成人適應(yīng)癥再用外推劑量合理性獲批兒童適應(yīng)癥。改良劑型是將目前口服固體制劑的兒童藥改為口服溶液，主要難度在于矯味。

 

 

　　國(guó)采短期內(nèi)給長(zhǎng)期畸形發(fā)展的中國(guó)仿制藥行業(yè)帶來(lái)了沉重的打擊，然而長(zhǎng)期來(lái)看，則會(huì)推動(dòng)行業(yè)回歸正軌，促進(jìn)中國(guó)整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。仿制藥行業(yè)的定位首先是以質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的產(chǎn)品，滿足民眾的基本用藥需求，然后才是獲取合理的利潤(rùn)。中短期內(nèi)，中國(guó)的制藥企業(yè)仍然可以通過(guò)本文提出的策略在仿制藥領(lǐng)域獲得一定發(fā)展，然而創(chuàng)新轉(zhuǎn)型才是長(zhǎng)期發(fā)展的根本推動(dòng)力。