日前，葛蘭素史克otilimab在住院新冠肺炎（COVID-19）患者中進(jìn)行的2期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)。不錯(cuò)，由于一項(xiàng)預(yù)先計(jì)劃分析結(jié)果顯示，otilimab對(duì)于70歲及70歲以上的老年患者具有療效潛力，為此葛蘭素史克決定擴(kuò)大研究對(duì)象，以便進(jìn)一步驗(yàn)證療效數(shù)據(jù)。
此次二期OSCAR臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是比較標(biāo)準(zhǔn)治療（包括抗病毒治療和糖皮質(zhì)激素）以及otilimab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療28天，仍然存活且無呼吸衰竭的COVID-19患者比例，主要招募了806名患有嚴(yán)重COVID-19相關(guān)性肺病且需要大量氧氣支持或早期有創(chuàng)機(jī)械通氣的COVID-19患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在全年齡段COVID-19患者中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，接受葛蘭素史克otilimab治療的患者，在治療后28天存活且無呼吸衰竭的患者比例高出了5.3個(gè)百分點(diǎn)（95％CI = -0.8％，11.4％），然而，這樣的數(shù)值差異達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性，導(dǎo)致該研究錯(cuò)過了主要終點(diǎn)。
不過，一項(xiàng)對(duì)70歲以上的患者進(jìn)行的預(yù)先計(jì)劃分析結(jié)果令人鼓舞。在對(duì)70歲及70歲以上COVID-19患者的療效分析顯示（n=180），使用otilimab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療后28天，患者仍然存活并且沒有出現(xiàn)呼吸衰竭的比例為65.1％，相比之下，僅接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的患者存45.9％（95％CI = 5.2％，33.1％，p= 0.009），改善比例高達(dá)19.1％。此外，治療組和對(duì)照組中70歲及70歲以上的患者患者死亡率也有所不同。在治療后的60天的死亡率分析中發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的死亡率為40.4％，而otilimab組的死亡率為26％（95％CI = 0.9％，27.9，p= 0.040，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了14.4%。
鑒于otilimab在高風(fēng)險(xiǎn)患者的老年亞組中潛在的重要臨床益處以及公共衛(wèi)生需求，葛蘭素史克已決定修改OSCAR研究，擴(kuò)大這一隊(duì)列的招募試驗(yàn)，以便能夠證實(shí)這些潛在的重要發(fā)現(xiàn)。葛蘭素史克開發(fā)部高級(jí)副總裁Christopher Corsico對(duì)此表示，“70歲及70歲以上的患者占COVID相關(guān)死亡總?cè)藬?shù)的70％，住院治療的人數(shù)占40％。鑒于這種流行病對(duì)老年人的深遠(yuǎn)影響以及OSCAR試驗(yàn)的積極結(jié)果，我們希望進(jìn)一步推進(jìn)otilimab的研究。”
在OSCAR試驗(yàn)中，觀察到的最常見的嚴(yán)重不良事件是呼吸衰竭（對(duì)照組為5％，otilimab組為4％）?？傮w而言，觀察到的所有不良事件和嚴(yán)重不良事件都是嚴(yán)重COVID-19人群的典型癥狀。在70歲以上的亞組中，otilimab副反應(yīng)事件的發(fā)生率低于安慰劑組。
該藥物最初并不是由葛蘭素史克研發(fā)的。2013年，葛蘭素史克從MorphoSys AG公司獲得了otilimab在所有治療領(lǐng)域開發(fā)和商業(yè)化的全球獨(dú)家權(quán)利。該藥物此前曾稱為葛蘭素史克3196165，是一種全人單克隆抗體，抑制粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），這是一種在廣泛免疫介導(dǎo)疾病（包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）中起中心作用的蛋白質(zhì)。GM-CSF作用于細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞（在炎癥過程中起關(guān)鍵作用的免疫細(xì)胞類型），導(dǎo)致炎癥、關(guān)節(jié)損傷和疼痛，而otilimab通過阻斷GM-CSF與其細(xì)胞表面受體的相互作用，可以中和GM-CSF的生物學(xué)功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。
葛蘭素史克對(duì)otilimab對(duì)70歲及70歲以上患者的療效感興趣，部分原因是因?yàn)橛凶C據(jù)表明GM-CSF可能在老年人的免疫反應(yīng)中發(fā)揮更大的作用。根據(jù)2020年發(fā)表的論文顯示，與年輕患者不同，70歲及70歲以上的COVID-19患者會(huì)出現(xiàn)D-二聚體、CXCL10和GM-CSF的水平升高。GM-CSF與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，而且老年患者的COVID-19預(yù)后更差。由于otilimab可以抑制GM-CSF，因此有理由認(rèn)為該藥物可以幫助到大批的缺乏治療選擇的COVID-19患者。
雖然該亞組得到了積極的研究結(jié)果，但由于樣本量相對(duì)較小的亞組，很難不引起質(zhì)疑，該亞組的分析是否就能夠準(zhǔn)確反映otilimab對(duì)老年人的影響。對(duì)此，葛蘭素史克認(rèn)為研究結(jié)果有足夠的潛力和希望，支持進(jìn)一步進(jìn)行深入的研究。目前，葛蘭素史克正在招募另外350名70歲以上的患者參與試驗(yàn)，以驗(yàn)證otilimab對(duì)老年人的治療效果，預(yù)計(jì)此次試驗(yàn)將在下半年取得結(jié)果。
除了COVID-19之外，葛蘭素史克也要積極研究該藥物對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療突破。根據(jù)去年公布的一項(xiàng)2b期、多中心、對(duì)照試驗(yàn)的積極結(jié)果顯示，otilimab治療可迅速減輕關(guān)節(jié)的疼痛和腫脹，患者報(bào)告的疼痛評(píng)分也顯著改善。
參考來源：
1.GSK announces results evaluating its investigational monoclonal antibody, otilimab, for the treatment of hospitalised adult patients with COVID-19
2.GSK fails COVID-19 phase 2, subgroup finding fuels further work
