Pandion致力于開(kāi)發(fā)解決自身免疫性疾病患者未滿(mǎn)足需求的創(chuàng)新療法，包括IL-2（白介素-2）融合蛋白PT101以及PD-1激動(dòng)劑，默沙東通過(guò)此次收購(gòu)擴(kuò)展其在自身免疫病領(lǐng)域的布局。
PT101是一種經(jīng)過(guò)工程化改造的IL-2突變體。它能夠選擇性與Tregs表面包含IL-2Ra亞基的IL-2受體三聚體結(jié)合，而不是與常規(guī)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上的IL-2受體二聚體結(jié)合，從而特異性激活和擴(kuò)增Tregs。PT101已經(jīng)完成了一項(xiàng)1a期臨床試驗(yàn)，表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，并且得到作用機(jī)制的概念驗(yàn)證。
除了PT101以外，Pandion的研發(fā)管線(xiàn)中還包含多款PD-1激動(dòng)劑，旨在通過(guò)激活PD-1信號(hào)通路來(lái)治療自身免疫性疾病。
IL-2的生物學(xué)背景
IL-2是一種在維持T淋巴細(xì)胞和天然殺傷(NK)細(xì)胞的正常功能中起著重要作用的球狀糖蛋白。也是最早被克隆的細(xì)胞因子，首次批準(zhǔn)用于腫瘤治療的時(shí)間為1990年（Aldesleukin），IL-2最初被認(rèn)為是一個(gè)炎癥因子，通過(guò)刺激效應(yīng)T細(xì)胞、記憶細(xì)胞以及NK細(xì)胞發(fā)揮作用，考慮到它在誘導(dǎo)和增強(qiáng)NK以及CD8+ T細(xì)胞的作用中表現(xiàn)出來(lái)的促細(xì)胞毒作用，曾經(jīng)被用來(lái)治療癌癥的潛在方式。由于靜息狀態(tài)的NK與CD8+細(xì)胞對(duì)IL-2并不敏感，只能通過(guò)高劑量的IL-2發(fā)揮作用，因此，早期的IL-2的應(yīng)用主要用高劑量的IL-2來(lái)治療癌癥，并且很多病人有比較好的效果。然而，由于高劑量的IL-2會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴以及血管滲漏綜合征等強(qiáng)烈的毒副作用而限制了其應(yīng)用。
隨著十幾年來(lái)對(duì)于IL-2功能研究的深入，發(fā)現(xiàn)IL-2不僅僅是一個(gè)炎癥因子，還體現(xiàn)出一定的抗炎癥功能，IL-2基因敲除的小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞增殖，以及自身免疫性疾病的癥狀，并沒(méi)有出現(xiàn)預(yù)計(jì)的免疫缺陷表型。
進(jìn)一步的研究為了探索IL-2的促炎癥功能是其主要功能還是唯一功能，隨著IL-2的結(jié)構(gòu)和功能研究的進(jìn)一步深入，在過(guò)去幾年，IL-2的免疫治療應(yīng)用又重新進(jìn)入了人們的視野。接著在嚙齒動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)IL-2保護(hù)性免疫尤其是其對(duì)于Treg介導(dǎo)的免疫耐受中發(fā)揮重要作用。尤其是其對(duì)于Th17和Treg兩者截然不同的作用中進(jìn)一步明確了其抗炎和抑炎的雙重效果。
所有的這些發(fā)現(xiàn)表明了IL-2的多種作用效果，高劑量的IL-2能夠激活效應(yīng)T細(xì)胞，促進(jìn)自身免疫性疾病，然而低劑量的IL-2表現(xiàn)出在控制免疫反應(yīng)維持免疫耐受的效果。意味著IL-2的劑量是調(diào)節(jié)自身免疫和免疫耐受的關(guān)鍵因子。IL-2的作用開(kāi)始從一個(gè)靶向腫瘤的分子轉(zhuǎn)移到一個(gè)治療自身免疫性疾病的有效的嘗試。越來(lái)越多的研究表明低劑量的IL-2在控制自身免疫性反應(yīng)維持免疫耐受中發(fā)揮重要作用，可能作為一個(gè)治療自身免疫性疾病的有效嘗試。
國(guó)內(nèi)布局
隨著免疫治療的突破和對(duì)IL-2機(jī)制認(rèn)識(shí)的逐漸清晰，新的開(kāi)發(fā)策略使IL-2再度成為當(dāng)下的研發(fā)熱點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)已有恒瑞、信達(dá)和君實(shí)展開(kāi)布局。
恒瑞：SHR-1916
SHR-1916是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的全新PEG修飾和位點(diǎn)突變的IL-2分子，可以通過(guò)激活JAK1/JAK3/STAT5信號(hào)通路，促進(jìn)CD8+ T和NK細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。SHR-1916這種衍生物在與IL-2受體α亞基(IL-2Rα)相結(jié)合的區(qū)域包含一個(gè)或多個(gè)氨基酸突變，具有消除或降低的對(duì)高親和力受體(IL 2Rα/β/γ)的親和力，并保留對(duì)中等親和力受體(IL 2Rβ/γ)的親和力，成藥性良好。
2020年底，恒瑞醫(yī)藥收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》，批準(zhǔn)SHR-1916開(kāi)展晚期惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。
基于本次臨床批準(zhǔn)，恒瑞醫(yī)藥將在國(guó)內(nèi)開(kāi)展1項(xiàng)SHR-1916在晚期惡性腫瘤患者的I期首次人體臨床研究，以評(píng)估SHR-1916在晚期惡性腫瘤受試者中的耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征以及初步療效。
與恒瑞一樣，信達(dá)生物同樣采取自主研發(fā)模式，2020年3月，信達(dá)生物偏向性IL-2的專(zhuān)利公開(kāi)。信達(dá)生物構(gòu)建了IL-2突變文庫(kù)，用以篩選偏向性IL-2。同時(shí)引入糖基化位點(diǎn)，進(jìn)一步阻止IL-2與IL-2Rα的結(jié)合。
君實(shí)生物：LTC002
2020年8月，君實(shí)生物宣布與志道生物簽署《關(guān)于分子內(nèi)二硫鍵IL-2藥物之技術(shù)許可合同》，君實(shí)生物將獲得授權(quán)在全球范圍內(nèi)對(duì)IL-2藥物（項(xiàng)目代號(hào)：LTC002）進(jìn)行臨床前開(kāi)發(fā)、臨床研究及商業(yè)化并使用相關(guān)專(zhuān)利技術(shù)的獨(dú)占許可。此筆交易首付款、里程碑付款及技術(shù)服務(wù)費(fèi)高達(dá)9.59億元人民幣。此外，自LTC002實(shí)現(xiàn)商業(yè)化銷(xiāo)售開(kāi)始，君實(shí)生物將按照約定比例向志道生物支付凈銷(xiāo)售收入6%-8%的銷(xiāo)售提成。
LTC002采取了一種獨(dú)特創(chuàng)新的方式消除與IL2Rα受體的結(jié)合，利用在IL-2內(nèi)部引入額外的二硫鍵，其不僅可以使得IL-2從結(jié)構(gòu)上更加穩(wěn)定，而且還可以形成屏障，使IL-2分子以最小的改變達(dá)到破壞與α受體的結(jié)合平面。突變分子無(wú)法與體內(nèi)的內(nèi)源性α受體結(jié)合，但是可以與β和γ受體亞基結(jié)合。因此降低或消除IL-2與α受體亞基的相互作用，可能是治療有效性并減少腫瘤患者治療副作用的一個(gè)重要方面。
IL-2途徑已被證明是腫瘤學(xué)中經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的治療靶標(biāo)。與大劑量IL-2治療相比，利用靶向途徑的已證實(shí)的臨床益處且副作用較低的潛在新藥的開(kāi)發(fā)，可以顯著改善風(fēng)險(xiǎn)狀況。此外，早期的臨床和臨床前數(shù)據(jù)表明，較新的IL-2變體免疫療法可能是多種其他治療方法的適當(dāng)補(bǔ)充，從而增強(qiáng)了其在患者治療中的潛在作用，期待未來(lái)該領(lǐng)域能取得重大突破。
參考來(lái)源：
1.http://www.hrs.com.cn/main_newshow/show-6641.html；
2.https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202008281403138916_1.pdf 3.Asher Mullard (2021). Restoring IL-2 to its cancer immunotherapy glory. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/d41573-021-00034-6.
