NMOSD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎為特征，是一種頑固性疾病。復(fù)發(fā)可能反復(fù)發(fā)生，一次復(fù)發(fā)就可能導(dǎo)致視力下降或輪椅活動(dòng)。
Uplizna是一種人源化抗CD19單克隆抗體，由MTPC從Viela Bio公司獲得許可，有權(quán)在日本、泰國(guó)、韓國(guó)、印度尼西亞、越南、馬來(lái)西亞、菲律賓、新加坡、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Uplizna治療NMOSD和其他潛在的未來(lái)適應(yīng)癥。2021年3月15日，Horizon Therapeutics將Viela Bio收購(gòu)。
2020年6月，Uplizna在美國(guó)獲得全球首個(gè)監(jiān)管批準(zhǔn)：在初始劑量后作為一年2次的維持方案，用于治療抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體陽(yáng)性的NMOSD成人患者。據(jù)估計(jì)，約80%的NMOSD患者抗AQP4抗體檢測(cè)為陽(yáng)性。此前，F(xiàn)DA已授予inebilizumab治療NMOSD的孤兒藥資格（ODD）和突破性藥物資格（BTD）。
值得一提的是，Uplizna是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD成人患者的B細(xì)胞消耗劑。Uplizna的活性藥物成分為inebilizumab，這是一種人源化CD19導(dǎo)向性單克隆抗體，與CD19具有很高的親和力，CD19是一種廣泛表達(dá)于B細(xì)胞的蛋白質(zhì)，包括分泌抗體的漿母細(xì)胞和一些漿細(xì)胞。inebilizumab與CD19結(jié)合后，這些細(xì)胞迅速?gòu)难h(huán)系統(tǒng)中耗竭，以防NMOSD復(fù)發(fā)。
2019年5月底，豪森藥業(yè)（Hansoh Pharma）與Viela Bio達(dá)成了戰(zhàn)略合作，在中國(guó)開(kāi)發(fā)inebilizumab治療NMOSD以及其他潛在的炎癥/自身免疫和血液學(xué)惡性腫瘤適應(yīng)癥。根據(jù)協(xié)議條款，Viela Bio有資格獲得一筆前期合作費(fèi)用和超過(guò)2.2億美元的里程碑付款，以及基于產(chǎn)品凈銷售的分層版稅。豪森藥業(yè)將負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)在中國(guó)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化inebilizumab。
Uplizna活性藥物成分inebilizumab（MEDI-551）作用機(jī)制
此次批準(zhǔn)，基于Viela Bio開(kāi)展的關(guān)鍵性全球臨床研究N-MOmentum的數(shù)據(jù)，這是在現(xiàn)實(shí)世界譜系NMOSD成人患者（包括日本患者）中開(kāi)展的一項(xiàng)大規(guī)模研究。該研究是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙模擬、安慰劑對(duì)照研究，共入組213例抗AQP4抗體陽(yáng)性患者和17例抗AQP4抗體陰性患者。研究中，這些患者以3:1的比例隨機(jī)分為2組，在第1天和第15天接受2次引入劑量（introductory dose）300mg inebilizumab單藥治療或安慰劑，并隨訪6.5個(gè)月（197天）。在隨機(jī)對(duì)照期（RCP）之后，患者可以選擇進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展期，所有患者每6個(gè)月接受一次300mg inebilizumab單藥治療。主要終點(diǎn)是從治療開(kāi)始到NMOSD發(fā)作的時(shí)間。
根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）的建議，基于療效證據(jù)，該研究提前結(jié)束。數(shù)據(jù)顯示，達(dá)到主要終點(diǎn)：治療28周后，在AQP4-IgG血清學(xué)陽(yáng)性患者中，與安慰劑相比，inebilizumab將發(fā)生一次NMOSD發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低77%（HR=0.227，p＜0.0001）。在總的治療患者群（包括AQP4-IgG血清學(xué)陰性患者），與安慰劑相比，inebilizumab將發(fā)生一次NMOSD發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)降低73%（HR=0.272，p＜0.0001）。隨機(jī)對(duì)照期結(jié)束時(shí)，inebilizumab治療的AQP4-IgG血清學(xué)陽(yáng)性患者有89%無(wú)發(fā)作，安慰劑組為58%。
該研究也達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)：與安慰劑相比，inebilizumab顯著降低了殘疾惡化（15.5% vs 33.9%，p=0.0049）、NMOSD相關(guān)住院（10/174患者 vs 8/56患者，p=0.01）、新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI損傷頻率（79/174患者 vs 32/56患者，p=0.0034）。研究中，inebilizumab具有良好的安全性和可接受的耐受性，不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。嚴(yán)重和/或≥3級(jí)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，inebilizumab治療組為10.3%，安慰劑組為14.3%。
NMOSD是一種罕見(jiàn)的、破壞性的、補(bǔ)體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，其特征是復(fù)發(fā)，每次復(fù)發(fā)都會(huì)導(dǎo)致殘疾的逐步累積，包括失明和麻痹，有時(shí)甚至過(guò)早死亡。在NMOSD患者中，大約80%的患者體內(nèi)存在水通道蛋白-4（AQP4）的自身抗體，這些AQP4-IgG自身抗體被認(rèn)為是由漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生，主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合。AQP4-IgG抗體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)合被認(rèn)為會(huì)引發(fā)攻擊，從而損害視神經(jīng)、脊髓和大腦。失明、癱瘓、感覺(jué)喪失、膀胱和腸道功能障礙、神經(jīng)痛和呼吸衰竭都可能是該病的表現(xiàn)。每次NMOSD攻擊都會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的傷害和殘疾。NMOSD在女性中更常見(jiàn)，在非白種人中可能更常見(jiàn)。
NMOSD治療方面，Alexion公司首創(chuàng)C5補(bǔ)體抑制劑Soliris（eculizumab）于2019年獲批，成為第一個(gè)被批準(zhǔn)治療NMOSD的藥物。2020年12月，阿斯利康宣布以390億美元將Alexion收購(gòu)。
在2020年，羅氏IL-6R單抗Enspryng（satralizumab）獲批上市，成為第二個(gè)被批準(zhǔn)治療NMOSD的藥物。值得一提的是，Enspryng是第一個(gè)也是唯一一個(gè)靶向抑制白細(xì)胞介素-6受體（IL-6R）活性治療NMOSD的治療方案。該藥是一種人源化單抗，靶向IL-6受體抑制IL-6信號(hào)傳導(dǎo)。IL-6是一種細(xì)胞因子，據(jù)認(rèn)為在NMOSD的炎癥中起關(guān)鍵作用，觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、導(dǎo)致?lián)p傷和殘疾。
原文出處：Manufacturing and Marketing approval of UPLIZNA for I.V. Infusion 100mg for the Treatment of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder in Japan - FirstWord Pharma
