第一三共從不缺少變化。
2005年，擁有百年歷史的日本制藥企業(yè)三共和第一制藥宣布合并，新誕生的第一三共穩(wěn)穩(wěn)鞏固住日本前三的位置。在中國，合并后的第一三共圍繞心血管、呼吸鎮(zhèn)痛以及抗感染泌尿領域搭建起了自己的業(yè)務版圖。
15年過去，第一三共再次求變，手握“最強”ADC向腫瘤領域進擊。第一三共中國區(qū)總裁餘舛祐一向E藥經(jīng)理人展示了未來新的愿景：第一三共將成為“在腫瘤領域擁有優(yōu)勢的全球化先進創(chuàng)新型藥企”。
回想第一次聽到“在腫瘤領域擁有優(yōu)勢”愿景時的感受，緒方恒暉仍然深有感慨，“當時感到的震撼更多一些。”
那是2016年，緒方恒暉尚在第一三共位于東京的全球研發(fā)中心擔任項目管理主管，負責心血管、免疫等第一三共傳統(tǒng)強勢領域的研發(fā)。“當時很多同事都認為我們的優(yōu)勢在普藥上。腫瘤方面有些好的苗頭，但遠還沒表現(xiàn)出現(xiàn)在的實力。在那會兒這（愿景）算是相當大膽的決策。”
大膽并非無謀，日后阿斯利康豪擲百億美元與第一三共尋求合作便是最好的佐證。
2019年阿斯利康斥資69億美元與第一三共簽訂協(xié)議，在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和商業(yè)推廣腫瘤靶向抗體偶聯(lián)藥物（ antibody-drug conjugate， ADC） Trastuzumab Deruxtecan （T-DXd， 商品名Enhertu®）。一年后，阿斯利康再次出手以60億美元與第一三共就另一款ADC DS-1062達成合作。阿斯利康看中的正是第一三共在ADC領域的硬實力。
新愿景帶來新的變化。2020年4月緒方恒暉來到中國，就任第一三共中國開發(fā)總部總經(jīng)理，腫瘤領域成為他工作中最重要的一部分。
01 “蛻變”
對自身的愿景，第一三共有著清晰的時間線。以2016年為起點，在十年后的2025年轉(zhuǎn)身成為“在腫瘤領域擁有優(yōu)勢的全球化先進創(chuàng)新型藥企”。第一三共為那時腫瘤業(yè)務定下的目標是全球營收5000億日元（約合310億人民幣），這個數(shù)字占到了第一三共2019財年整體業(yè)務營收的54%。
大愿景需要在大舞臺上步步為營，第一三共制定了階段性的具體戰(zhàn)略目標。截至目前，第一三共著力在Enhertu®（DS-8201）、DS-1062、U3-1402三款ADC核心產(chǎn)品上。2019年12月，Enhertu®在美國加速獲批上市，用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，相同適應癥還相繼獲得了日本和歐盟藥監(jiān)部門的批準。2020年9月和2021年1月Enhertu®分別在日本和美國獲批胃癌新適應癥，成為全球首個用于靶向HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的ADC藥物。
中國市場緊隨之后來到舞臺中央。 Enhertu®在中國的首個臨床試驗申請?zhí)峤挥?018年10月。“中國在癌癥治療領域還有廣大市場空間和未被滿足的患者需求，是第一三共最為重視的全球市場。”第一三共中國區(qū)總裁餘舛祐一不吝表達出期待。2018年來到中國后，餘舛祐一便將工作重點放在推進腫瘤領域的布局上。
提到第一三共要在中國做什么，餘舛祐一用略帶口音的中文說出兩個字，“蛻變”。他為第一三共中國定下成為腫瘤領域“外資Top5”的目標，“現(xiàn)在的第一三共在中國腫瘤治療上還是一個初學者，但是我們對自己的science & technology有信心并會在摸索中不斷進化。”
第一三共手中的ADC藥物無疑是這場蛻變里破繭的翅膀。
02 8顆彈頭的ADC
日本有太多精益求精而后一鳴驚人的科研故事，就如從日本實驗室橫空出世的PD-1，在ADC研發(fā)上第一三共拿著相似的劇本。更幸運的是，第一三共沒有讓它從指尖溜走。
第一三共的ADC研發(fā)要追溯到合并之前?；仡^看去，2005年的那場合并的確成就了今天的第一三共，不過在當時對兩家公司而言也是背水一戰(zhàn)。勝負的關鍵寄予在研發(fā)之上，為了搶占先機研發(fā)出劃時代的創(chuàng)新產(chǎn)品，第一三共將方向瞄準了生物制藥，“單純從抗體研發(fā)的角度，第一三共在當時并不占優(yōu)勢，我們開始思考把兩家公司的強項結合在一起。”緒方恒暉解釋當年的思路。強強聯(lián)合下究竟能夠誕生什么？眾多答案中ADC逐漸浮出水面。
20世紀初諾獎得主保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）率先提出“藥物連接抗體”的設想：如果將毒性藥物安裝在特異性靶向腫瘤細胞的載體上，便可能實現(xiàn)在不傷害正常細胞的前提下精確殺死癌細胞。這種類似“精確制導武器”的概念此后長時間只停留在構想層面，直到靶向性單克隆抗體的出現(xiàn)，ADC藥物應運而生。
ADC近乎完美地繼承了埃爾利希的設想，結構上儼然是一枚生物“制導炸彈”，充當“彈頭”的細胞毒性藥物（cytotoxin payload）通過連接子（linker）“掛載”到擁有“制導系統(tǒng)”的單克隆抗體（mAb）上。給藥后不僅可以精準地在癌細胞內(nèi)部“爆炸”，還可能依靠旁觀者效應（Bystander Killing）對周圍的癌細胞造成殺傷。
理論雖好但難在臨床轉(zhuǎn)化。ADC的設計和制備存在諸多技術難關：選擇何種抗體和毒性藥物可以在抑制副作用的同時保證效果，怎樣保證抗體上搭載藥物穩(wěn)定不提前脫落…….其中尤以連接子技術難題最為棘手。2000年全球首款ADC藥物Mylotarg上市，但在之后的驗證性臨床試驗中Mylotarg因未能延長生存期且安全性存疑，提前終止了試驗。
人之砒霜我之蜜糖，第一三共瞅準的正是其中蘊藏的機會。第一制藥在和養(yǎng)樂多共同研發(fā)鹽酸伊立替康的過程中積累了癌癥化療藥物經(jīng)驗，而三共制藥則在發(fā)酵技術等生物制藥領域擁有優(yōu)勢。強強組合下，第一三共研發(fā)出基于伊立替康衍生物名為拓撲異構酶-I抑制劑（DXd）的細胞毒性藥物，在獲得更好安全性的同時，旁觀者效應和溶解性也得到優(yōu)化。
獨有的linker技術則貢獻了第一三共ADC成功的關鍵。不滿足于只設計功能上穩(wěn)定不脫落linker，第一三共從一開始就朝著追求藥效的方向改善。緒方恒暉解釋，搭載毒性藥物過多容易引起ADC粘連，影響ADC的藥物代謝。每個ADC抗體所能搭載的藥物數(shù)量有限，linker設計和抗體偶聯(lián)工藝不到位會讓均一性更加困難，這也是影響ADC藥效最重要的因素。根據(jù)日本醫(yī)院藥劑師協(xié)會Interview Form統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，已上市的ADC抗體所搭載的“彈頭”數(shù)量普遍分散隨機，Kadcyla平均每個抗體結合藥物數(shù)目為3.5個，2011年獲批上市的Adcetris則為3到5個。
第一三共的研發(fā)團隊合成了超過百種的linker，不斷優(yōu)化篩選后Enhertu®每個抗體上所能結合的細胞毒藥物數(shù)量達到了8個。“這項技術的均一性和穩(wěn)定性同樣出色，幾乎每個抗體都可以結合到8個藥物，波動很小。”緒方恒暉說道。
8顆彈頭的威力可想而知，Enhertu®的療效被認為是此前獲批上市ADC藥物2～4倍，被美國醫(yī)藥網(wǎng)站Fierce Pharma評為最受期待的十大新藥之首。美國醫(yī)藥市場調(diào)研機構evaluate Pharma預測，Enhertu®2024年的銷售額將達到20億美元。
臨床數(shù)據(jù)也確實證明了Enhertu® 攜帶8彈頭的“威力”。基于Enhertu®的一項單臂二期臨床研究中的亮眼療效，2019年12月FDA加速批準其乳腺癌適應癥，2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會上，該研究的更新結果進一步展現(xiàn)出Enhertu®令人印象深刻的療效和持續(xù)緩解。
同樣，憑借著在HER2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌中的突出療效，Enhertu®獲得日本厚生勞動省先驅(qū)審查指定，在2020年9月獲批適應癥，成為全球首個用于靶向HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的ADC藥物，F(xiàn)DA 也再次授予Enhertu® 加速審批的資格，在2021年1月獲批適應癥。
第一三共ADC也被行業(yè)視為顛覆性的成功，在2021年的一次論壇上微境生物創(chuàng)始人謝雨禮將Enhertu®稱作“ADC急劇回暖最大的催化劑。”
03 總動員
手握重磅產(chǎn)品，第一三共在中國布局腫瘤領域的腳步也越來越快。
餘舛祐一表示，遞交臨床申請之后第一三共中國在整個鏈條上全線推動腫瘤業(yè)務。特別是在團隊建設上，第一三共一改“年功序列”日本企業(yè)文化，積極引進外部人才。“我們持非常開放的態(tài)度，吸引在腫瘤領域有經(jīng)驗的專業(yè)人才加入。”
2020年9月，第一三共中國成立腫瘤事業(yè)部由深耕腫瘤領域多年擁有豐富本土業(yè)務管理經(jīng)驗又有著國際視野的王穎怡出任總經(jīng)理。就此，第一三共中國開啟了了對腫瘤業(yè)務的建設。
在履新第一三共之前，王穎怡先后任職于于羅氏中國及羅氏全球腫瘤業(yè)務部；阿斯利康中國腫瘤業(yè)務部；在BMS擔任免疫腫瘤消化業(yè)務部負責人時，她成功推動了O藥胃癌新適應癥的上市。
加入第一三共，首要任務即是“為Enhertu®的上市作準備”，“希望產(chǎn)品上市的第一天就能夠迅速地幫助到更多未被滿足的腫瘤患者，特別是那些負擔較大的腫瘤患者的治療需求。”團隊搭建則是王穎怡著手的另一項主要工作，“召集深耕在腫瘤領域的專業(yè)人才，對抗擊腫瘤充滿熱情，擁有共同愿景的同事加入，攜手為第一三共的蛻變打下基礎。”
在研發(fā)層面，動作同樣緊鑼密鼓。緒方恒暉表示，國內(nèi)研發(fā)環(huán)境的變化使第一三共在中國的臨床研究，可以加入到其全球研究中去。“我們對自己的產(chǎn)品非常自信，F(xiàn)DA、PMDA、EMA也都對我們的數(shù)據(jù)表現(xiàn)出極大的關注，這也是審批速度特別快的原因。之前中國已加入到了Enhertu®乳腺癌全球III期臨床試驗中，胃癌適應癥也在2020年12月獲得CDE 突破性療法的資格。”同步參與全球臨床研究有望進一步加快第一三共ADC在國內(nèi)的獲批上市。
1月18日，第一三共中國開發(fā)總部下新設臨床開發(fā)策略部門，負責參與全球策略制定。“過去中國臨床開發(fā)的策略主要只是跟隨日本和美國的步調(diào)，今后我們可以直接參與其中，和全球一起來做決策。”
拿到更多話語權是第一三共中國將重心放在腫瘤領域的極致表現(xiàn)。餘舛祐一表示，“這是從上至下的總動員。”
