今年5月10日，阿美樂(lè)®一躍成為全球繼奧希替尼®后的第二款三代EGFR-TKI靶向新藥，也是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)EGFR-TKI創(chuàng)新藥。阿美樂(lè)®臨床研究的主要研究者（LeadingPI）、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授對(duì)該藥給予了高度評(píng)價(jià)：“阿美樂(lè)®的臨床研究對(duì)中國(guó)新藥研發(fā)具有里程碑式意義。從根本上緩解了國(guó)內(nèi)晚期肺癌患者對(duì)進(jìn)口藥的依賴，為晚期肺癌患者帶來(lái)新選擇、新希望。”
在此之前，放眼全球肺癌治療市場(chǎng)，阿斯利康推出的三代EGFR-TKI抑制劑奧希替尼®可謂是一家獨(dú)大。據(jù)阿斯利康財(cái)報(bào)顯示，奧希替尼®2019年全年銷售額達(dá)31.89億美元，其中中國(guó)市場(chǎng)的銷售業(yè)績(jī)更是屢屢攀高。
如何減緩國(guó)人對(duì)進(jìn)口藥物的依賴？如何提高我國(guó)創(chuàng)新藥的研發(fā)速度？如何縮小國(guó)內(nèi)外藥物療效的差距？面對(duì)寫(xiě)意君一連串的問(wèn)題，陸舜教授認(rèn)為問(wèn)題的根源在于我國(guó)基礎(chǔ)研究力量薄弱，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)后勁不足。
陸舜教授
上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院
腫瘤科主任
三大因素扼住我國(guó)藥物創(chuàng)新開(kāi)發(fā)的咽喉
回首過(guò)去二十多年，癌癥治療技術(shù)從手術(shù)、放療、化療發(fā)展至如今的靶向治療、免疫治療。人們不再“談癌色變”，部分癌癥正在朝著慢性疾病的方向發(fā)展。今年5月，《Nature Reviews Drug Discovery》雜志發(fā)表題為“癌細(xì)胞療法：臨床試驗(yàn)前景”的綜述，文中提及我國(guó)在免疫治療領(lǐng)域異軍突起，在免疫治療藥物的開(kāi)發(fā)數(shù)量上與美國(guó)相似。
我國(guó)的免疫療法發(fā)展看似一片繁榮，然而真正問(wèn)世的創(chuàng)新藥卻寥寥無(wú)幾，是什么扼住我國(guó)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的咽喉？在陸舜教授看來(lái)，在肺癌領(lǐng)域制約免疫藥物開(kāi)發(fā)的因素主要有三點(diǎn)：
耐藥機(jī)制認(rèn)識(shí)不到位
在EGFR-TKI藥物問(wèn)世之前，肺癌患者接受治療的手段主要是手術(shù)或者是放化療，這些治療方式副作用大，生存期短。隨著對(duì)肺癌的深入了解，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生，發(fā)展與驅(qū)動(dòng)基因有關(guān)，超過(guò) 40%的中國(guó)肺癌患者是EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。因此，通過(guò)靶向藥物有效抑制腫瘤驅(qū)動(dòng)基因就可以抑制并延緩腫瘤進(jìn)展，改善非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，很快業(yè)內(nèi)掀起了一波EGFR抑制劑的研發(fā)熱潮，EGFR-TKI藥物由此誕生。
然而，攻克非小細(xì)胞肺癌這個(gè)難關(guān)并非易事，耐藥問(wèn)題便是其中一個(gè)重要挑戰(zhàn)。EGFR基因突變的患者在接受第一/二代 EGFR抑制劑（EGFR-TKI）靶向藥物治療1年后出現(xiàn)了耐藥性。而出現(xiàn)耐藥性的患者比例高達(dá)60%-70%，這讓科學(xué)家們不得不推出第三代EGFR-TKI藥物。
EGFR-TKI耐藥機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，最常見(jiàn)的便是EGFR通路出現(xiàn)二次突變，其中T790M突變占據(jù)了耐藥患者的半壁江山。但T790M突變并不是產(chǎn)生耐藥性的唯一變量，像是MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、PI3K/AKT通路活化等旁路或者是下游通路激活也是產(chǎn)生耐藥性的重要原因。此外，組織或表型轉(zhuǎn)化和藥理學(xué)等不確定因素也在患者產(chǎn)生EGFR-TKI耐藥性的過(guò)程中起到推波助瀾的作用。
“目前，我們對(duì)免疫耐藥機(jī)制的認(rèn)識(shí)還處于是相當(dāng)缺乏的狀態(tài)，我們對(duì)免疫耐藥性沒(méi)有一個(gè)系統(tǒng)全面的認(rèn)識(shí)，肺癌還沒(méi)有確立免疫分型，這對(duì)新藥開(kāi)發(fā)而言無(wú)疑是一大挑戰(zhàn)。”陸舜教授坦誠(chéng)地說(shuō)道。
免疫標(biāo)志物無(wú)法確立
當(dāng)耐藥成為EGFR-TKI治療不可避免的問(wèn)題時(shí)，治療策略除了使用新一代EGFR抑制劑外，臨床試驗(yàn)更多時(shí)候會(huì)嘗試聯(lián)合用藥的方案，包括EGFR-TKI聯(lián)合加抗血管生成藥、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制劑等等。
“我們現(xiàn)在面臨的一個(gè)困境是，現(xiàn)在涌現(xiàn)出很多聯(lián)合治療方案，但哪一種聯(lián)合治療對(duì)患者最有益，我們并不清楚。有些聯(lián)合治療還存在一定的盲目性，整體上還是采用試錯(cuò)的原則。”陸舜教授以聯(lián)合PD-1為例為寫(xiě)意君解釋，臨床醫(yī)生本來(lái)希望通過(guò)PD-1的選擇能夠比較精準(zhǔn)的使用，但是PD-1的免疫標(biāo)志物并不是很理想。因此對(duì)于免疫標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)也成為了制約免疫治療藥物的精準(zhǔn)治療一大因素。
在陸舜教授看來(lái)，免疫理論應(yīng)該像靶向治療一樣擁有屬于自己的分型，根據(jù)不同的分型，制定不同的治療策略。實(shí)際上，免疫分型并沒(méi)有在肺癌中確定。人們對(duì)免疫微環(huán)境可謂是知之甚少。而人們口中的“免疫獲免型”、“免疫炎癥型”、“免疫沙漠型”等分類目前仍停留在實(shí)驗(yàn)假設(shè)階段。
陸舜教授感慨道：“從不同免疫緯度預(yù)測(cè)到生物標(biāo)志物有很多，所以免疫的分型沒(méi)有確立的時(shí)候，我們很難談免疫的精準(zhǔn)治療。”
靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)困難重重
在2020年最新版的NCCN肺癌指南中，像是EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1等傳統(tǒng)靶點(diǎn)赫然在列，同時(shí)我們也看到不少新興的靶點(diǎn)，例如MET、RET重排、HER2突變、TMB等。
然而找到靶點(diǎn)只是第一步，最終設(shè)計(jì)出具有療效的藥物還要經(jīng)歷重重磨難。就拿KRAS來(lái)說(shuō)，盡管人們?cè)?0多年前就明確了它在癌癥發(fā)病中的作用，但由于KRAS蛋白表面沒(méi)有典型的抑制位點(diǎn)，曾經(jīng)一度被“不可成藥”的魔咒所籠罩。盡管近些年，人們對(duì)KRAS的認(rèn)識(shí)有所加深，但時(shí)至今日我們依然沒(méi)有開(kāi)發(fā)出一款能夠抑制KRAS突變的藥物。陸舜教授表示，諸如此類的靶點(diǎn)還有很多。想要做到肺癌的精準(zhǔn)治療，靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)依舊是一件任重道遠(yuǎn)的事情。
我國(guó)臨床試驗(yàn)水平與國(guó)際的差距
提及我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)水平與國(guó)外仍有不小的差距時(shí)，陸舜教授表示并不贊同寫(xiě)意君的觀點(diǎn)：“我認(rèn)為臨床試驗(yàn)水平并不是制約中國(guó)的新藥研發(fā)的主要問(wèn)題。我們?yōu)槭裁醋霾怀鰂irst-in-class的創(chuàng)新藥？我一直在講，當(dāng)中國(guó)沒(méi)有很多諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的時(shí)候，中國(guó)尚未有真正意義上的新藥創(chuàng)新時(shí)代？”
“我們最大的差距還是在基礎(chǔ)研究方面，在機(jī)制上我們還沒(méi)搞明白的時(shí)候，真正意義上的新藥創(chuàng)新就無(wú)從談起。”陸舜教授以PD-1抑制劑舉例，近年來(lái)中國(guó)共有6款PD-1產(chǎn)品獲批并進(jìn)入商業(yè)化階段，其中有4款都是國(guó)產(chǎn)，分別是君實(shí)生物的拓益®、信達(dá)生物的達(dá)伯舒®、恒瑞醫(yī)藥的艾瑞卡®和百濟(jì)神州的百澤安®。市場(chǎng)的繁榮讓國(guó)人產(chǎn)生一種錯(cuò)覺(jué)：我國(guó)的PD-1抑制劑與國(guó)外產(chǎn)品差距并不是很大。然而陸舜教授指出，如今國(guó)產(chǎn)PD-1臨床研究試驗(yàn)大多是以化療為參照對(duì)象，缺少與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)頭對(duì)頭對(duì)照的勇氣。
在陸舜教授看來(lái)，經(jīng)過(guò)二十多年的發(fā)展，我國(guó)的臨床試驗(yàn)水平，特別是腫瘤藥的臨床試驗(yàn)水平有了顯著的提高。作為一名資深的Leading PI，陸舜教授經(jīng)歷了中國(guó)的肺癌臨床試驗(yàn)發(fā)展的三個(gè)階段，感受到我國(guó)臨床研究水平的不斷提升。
1999年至2009年，這一時(shí)期我國(guó)正式在GCP（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）原則指導(dǎo)下規(guī)范臨床試驗(yàn)，在這一階段我們更多的是學(xué)習(xí)怎么與世界接軌，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)者們沒(méi)有話語(yǔ)權(quán)。陸舜教授稱這一時(shí)期為“趕潮兒”。
經(jīng)過(guò)十年的追趕，我國(guó)臨床試驗(yàn)在許多方面跟國(guó)際處在同一水平上。2009年至2019年間，很多國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)是由中國(guó)學(xué)者牽頭進(jìn)行的。與此同時(shí)，我國(guó)許多臨床試驗(yàn)的結(jié)果開(kāi)始陸陸續(xù)續(xù)地發(fā)表在國(guó)際頂尖雜志上。雖然此時(shí)研究的主流依舊是美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，但至少我們對(duì)具有中國(guó)特色的臨床試驗(yàn)擁有了話語(yǔ)權(quán)。陸舜教授稱這十年為“弄潮兒”。
從2019年開(kāi)始，隨著中國(guó)國(guó)力的不斷強(qiáng)盛，我國(guó)制藥工業(yè)也得到了迅猛發(fā)展，尤其是經(jīng)過(guò)數(shù)十年的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)積累，我國(guó)將有越來(lái)越多的藥物走出國(guó)門(mén)、走向國(guó)際。我國(guó)的臨床試驗(yàn)正在從“趕潮兒”、“弄潮兒”發(fā)展成“領(lǐng)潮兒”。
那為何很多人與寫(xiě)意君一樣，感覺(jué)我國(guó)臨床試驗(yàn)水平與國(guó)外仍有不小差距？陸舜教授給出的回答是：由于我國(guó)各地區(qū)發(fā)展不均衡，各地開(kāi)始臨床試驗(yàn)的時(shí)間長(zhǎng)短不一，臨床試驗(yàn)水平層次不齊。實(shí)際上，近年來(lái)我國(guó)臨床試驗(yàn)在質(zhì)量和數(shù)量上都有了明顯的提高?！?019年中國(guó)腫瘤臨床試驗(yàn)藍(lán)皮書(shū)》數(shù)據(jù)顯示，2019年我國(guó)新增腫瘤臨床試驗(yàn)338項(xiàng)，新增藥物數(shù)量達(dá)310個(gè)。
此外，我國(guó)腫瘤臨床試驗(yàn)頭部聚集效應(yīng)顯著。前10家牽頭醫(yī)院負(fù)責(zé)項(xiàng)目合計(jì)達(dá)250項(xiàng)，占總新增試驗(yàn)數(shù)量的74%。而美國(guó)藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)水平更為均質(zhì)化。相比之下，人們難免產(chǎn)生我國(guó)臨床試驗(yàn)水與國(guó)際相距甚遠(yuǎn)的感覺(jué)。
陸舜教授在國(guó)際會(huì)議做報(bào)告
Leading PI在新藥研發(fā)過(guò)程中的魅力
在新藥臨床試驗(yàn)中，主要研究者（Leading PI）扮演著相當(dāng)重要的角色，我國(guó)的Leading PI 還有能者多勞的趨勢(shì)。2019年中國(guó)腫瘤臨床試驗(yàn)Leading PI 124名，相較于2018年增加15位。承擔(dān)試驗(yàn)超過(guò)5項(xiàng)的PI超過(guò)20位，合計(jì)承擔(dān)221項(xiàng)臨床試驗(yàn)，占據(jù)2019年新增試驗(yàn)的65%。他們大多任職于權(quán)威醫(yī)院或是腫瘤中心，均為某一腫瘤治療領(lǐng)域的權(quán)威專家。
Leading PI真正的魅力在于對(duì)創(chuàng)新藥物的理解，能夠?qū)εR床設(shè)計(jì)方案作出專業(yè)判斷，對(duì)整個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供有建設(shè)性的意見(jiàn)。一些有經(jīng)驗(yàn)的Leading PI還會(huì)組織國(guó)際多中心的臨床試驗(yàn)，為未來(lái)藥物的國(guó)際化道路鋪路搭橋。如今一些創(chuàng)新藥設(shè)計(jì)甚至出現(xiàn)從Global for China到China for Global的轉(zhuǎn)變。“中國(guó)創(chuàng)新要走到今天，不是關(guān)起門(mén)來(lái)在中國(guó)自己玩的，需要有一定的視野跟一定的方法來(lái)證明這個(gè)藥物能夠走向國(guó)際，創(chuàng)新的一大標(biāo)志便是最終能否走向國(guó)際化！”陸舜教授如此說(shuō)道。
在肺癌治療領(lǐng)域，能夠代表中國(guó)“出海”的創(chuàng)新藥無(wú)疑是和記黃埔的沃利替尼。這是一款治療治療MET外顯子14跳躍突變的NSCLC的靶向藥。陸舜教授作為沃利替尼中國(guó)II期臨床試驗(yàn)牽頭者為我們分享了沃利替尼背后的研發(fā)故事。
在非小細(xì)胞肺癌患者中有少部分群體存在著MET外顯子14跳躍突變。為滿足這部分患者的治療需求，德國(guó)默克公司、諾華等跨國(guó)公司相繼開(kāi)展了相關(guān)藥物的研發(fā)。我國(guó)藥企也不甘示弱，加入了MET抑制劑的研究賽道中。
今年，德國(guó)默克公司的Tepmetko（tepotinib）和諾華的Tabrecta（capmatinib）相繼獲批。原本以為中國(guó)MET抑制劑研發(fā)會(huì)無(wú)疾而終，就在5月29日，陸舜教授正式于美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上發(fā)布了相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示：沃利替尼顯示出頗具前景的的抗腫瘤活性及良好的耐受性。值得一提的是，就在同一天，和黃醫(yī)藥宣布中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理了沃利替尼新藥上市申請(qǐng)。
沃利替尼優(yōu)異的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)意味著在MET靶點(diǎn)上，中國(guó)和國(guó)際同步有了first-in-class藥物，而非過(guò)去跟隨國(guó)際市場(chǎng)上出現(xiàn)的first-in-class藥物去做中國(guó)本土研發(fā)。目前，和黃醫(yī)藥與阿斯利康正強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，針對(duì)多種實(shí)體瘤在全球開(kāi)展沃利替尼單藥和聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)。
如今像沃利替尼此類創(chuàng)新藥的誕生，讓世界逐步看到中國(guó)創(chuàng)新藥的力量。然而，陸舜教授并未被眼前的成功所蒙蔽，他看到我國(guó)新藥創(chuàng)新過(guò)程中存在致命的缺陷：產(chǎn)學(xué)研相對(duì)孤立。放眼國(guó)際新藥研發(fā)企業(yè)，我們不難發(fā)現(xiàn)：在優(yōu)秀跨國(guó)制藥企業(yè)中擔(dān)任CMO職位的均是大牌教授，有很深的學(xué)術(shù)造詣。
無(wú)奈的是，中國(guó)本土制藥企業(yè)缺乏這樣的人才。因此在陸舜教授看來(lái)，所以對(duì)全新化合物理解有偏差，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)出現(xiàn)誤差無(wú)可避免。如果不能突破產(chǎn)學(xué)研相對(duì)孤立的狀態(tài)，中國(guó)的新藥研發(fā)想要在世界上站穩(wěn)腳跟具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。
如何打通產(chǎn)學(xué)研的“任督二脈”？陸舜教授認(rèn)為需要從國(guó)家層面入手，對(duì)現(xiàn)有體制中制約發(fā)展因素進(jìn)行改革，借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，例如允許大牌教授留職停薪，進(jìn)入藥企擔(dān)任職位；給予并鼓勵(lì)企業(yè)人才回爐重造，吸收前沿知識(shí)；聯(lián)通企業(yè)、醫(yī)院和院校三方，讓彼此互通有無(wú)。
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