PD-1耐藥性有望解決TIM-3靶點獲臨床恒瑞B(yǎng)MS羅氏最新

前言：近日，諾華在研TIM-3單克隆抗體MBG453獲得臨床試驗?zāi)驹S可，并對這款抗體寄予厚望，認為它可能成為治療多種髓系疾病的基石。這一消息又一次將TIM-3這個靶點推向大眾視野。

在TIM-3抗體領(lǐng)域，諾華已先后布局了全球十余項專利申請，覆蓋了從單克隆抗體、雙特異性抗體到TIM-3抗體與PD-1抗體等的聯(lián)合用藥等各個方面。對于國內(nèi)近年大熱的PD-1/L1來說，此款藥物無異于如虎添翼，為進入PD-1/L1第一賽道的藥企提供了有一條新的競爭渠道。

PD-1/L1賽道—8家角逐

 自2018年起，中國腫瘤治療進入了免疫時代。PD-1/PD-L1抗體藥物帶來了全新的腫瘤治療模式，一時間“治愈神話”不斷。截至目前，中國已上市4款進口PD-1/PD-L1單抗，4款國產(chǎn)PD-1單抗，詳情下表：

表1：目前國內(nèi)PD-1/PD-L1抗體一覽表

隨著越來越多企業(yè)布局，PD-1/L1賽道日漸擁擠，各大藥企在新適應(yīng)癥、大適應(yīng)癥拓展方面卯足干勁，目前默沙東的“k藥”獲批適應(yīng)癥最多，且有3個肺癌大適應(yīng)癥加持，2019年全球銷量首次突破百億美元，遠超其他藥企。在此情況下，其他藥企在兼顧適應(yīng)癥的同時，也開始另辟蹊徑開發(fā)其他競爭優(yōu)勢。

隨著臨床驗證，PD-1/L1比較突出的問題就是：單藥針對大部分實體瘤有效率只有20%左右，且有15%-35%的患者使用一段時間的PD-1/L1后出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)，業(yè)界稱耐藥了。至此，全世界的科學家和臨床醫(yī)生都在研究如何提高PD-1/PD-L1抗體的有效率，以及其耐藥現(xiàn)象。各大藥企也紛紛找機會布局打破耐藥以及提高其有效率的藥物。 

TIM-3  加強療效 抵抗耐藥

 有研究發(fā)現(xiàn)，共表達TIM-3/PD-1的Ｔ細胞表現(xiàn)出更嚴重的衰竭，并且對抗PD-1治療無反應(yīng)的患者往往與TIM-3的表達高度相關(guān)，而對PD-1治療產(chǎn)生耐藥的患者也是由于TIM-3被選擇性的高表達，以致腫瘤免疫逃逸。

TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）全名 T 淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白 3，是一種負調(diào)控的免疫檢查點，在T細胞、Treg細胞以及其他先天免疫細胞表面均有表達，其能夠引起癌癥與慢性病毒感染過程中T細胞的衰竭。

TIM-3 的配體是一種廣泛表達的可溶分子—半乳凝素 9（Gal-9），其與 TIM-3 分子可變區(qū)的寡聚糖結(jié)合進而對 Th1 驅(qū)動的免疫反應(yīng)進行負調(diào)控。

另外，百奧賽圖曾發(fā)表過一份試驗，利用B-hPD-1/hTIM3小鼠進行抗人PD-1抗體（keytruda）與TIM3抗體聯(lián)用藥效實驗。

結(jié)果顯示：抗人PD-1抗體（keytruda）與TIM3抗體聯(lián)合用藥組與PD-1單獨用藥組相比表現(xiàn)出更為明顯的腫瘤抑制效果，其聯(lián)合抗腫瘤療效優(yōu)于PD-1單用。

另外，也有研究發(fā)現(xiàn)，當抗TIM-3/與其它檢查點抑制劑結(jié)合時也能引起更強的免疫反應(yīng)，不過目前可查詢到的TIM-3抗體研究項目中大多是與PD-1抗體聯(lián)用。 

TIM-3 企業(yè)布局

 截至目前，全球范圍內(nèi)尚無TIM-3單抗獲批上市，布局此靶點的藥企也不多，若獲批的PD-1/L1第一梯隊的8家藥企若能探索聯(lián)合開發(fā)，憑借其有效性以及耐藥性的特點，在PD-1市場上將是一大競爭優(yōu)勢。

目前TIM-3靶點進展較快的跨國藥企有4家，其中諾華的MBG453進展最快，今年6月初已經(jīng)啟動了該藥的隨機、雙盲、空白對照的全球多中心Ⅲ期臨床試驗，本次在華又獲批臨床，意味著諾華TIM-3單抗已經(jīng)開啟全球推動進程。

表2：TIM-3單抗跨國藥企第一梯隊

羅氏、BMS兩者均有PD-1/L1藥物獲批，迅速布局TIM-3，也可能驅(qū)動其PD-1抑制劑產(chǎn)生新機遇，迎來新突破。另一方面來說，相比當前火熱的PD-1/CTLA-4等免疫檢查點，以TIM-3靶點的開發(fā)有更大的上升空間。

在國內(nèi)，也有多家藥企布局TIM-3單抗，目前進展最快的是恒瑞醫(yī)藥，于去年4月啟動了SHR1702單藥或聯(lián)合PD-1抗體卡瑞利珠單抗治療晚期實體瘤的I期藥動學和藥效學研究。未來，針對SHR1702與其他藥物的聯(lián)用也將是恒瑞就TIM-3單抗領(lǐng)域開發(fā)的重點。

另外，科倫藥業(yè)的KL-A293注射液、智康弘義生物的WBP3425注射液、百濟神州的BGB-A425等在研TIM-3抗體都已獲批臨床。       

參考文獻：

https://www.x-mol.com/paper/517825