PD-1耐藥性有望解決TIM-3靶點(diǎn)獲臨床恒瑞B(yǎng)MS羅氏最新

前言：近日，諾華在研TIM-3單克隆抗體MBG453獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，并對(duì)這款抗體寄予厚望，認(rèn)為它可能成為治療多種髓系疾病的基石。這一消息又一次將TIM-3這個(gè)靶點(diǎn)推向大眾視野。

在TIM-3抗體領(lǐng)域，諾華已先后布局了全球十余項(xiàng)專利申請(qǐng)，覆蓋了從單克隆抗體、雙特異性抗體到TIM-3抗體與PD-1抗體等的聯(lián)合用藥等各個(gè)方面。對(duì)于國(guó)內(nèi)近年大熱的PD-1/L1來(lái)說(shuō)，此款藥物無(wú)異于如虎添翼，為進(jìn)入PD-1/L1第一賽道的藥企提供了有一條新的競(jìng)爭(zhēng)渠道。

PD-1/L1賽道—8家角逐

 自2018年起，中國(guó)腫瘤治療進(jìn)入了免疫時(shí)代。PD-1/PD-L1抗體藥物帶來(lái)了全新的腫瘤治療模式，一時(shí)間“治愈神話”不斷。截至目前，中國(guó)已上市4款進(jìn)口PD-1/PD-L1單抗，4款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，詳情下表：

表1：目前國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1抗體一覽表

隨著越來(lái)越多企業(yè)布局，PD-1/L1賽道日漸擁擠，各大藥企在新適應(yīng)癥、大適應(yīng)癥拓展方面卯足干勁，目前默沙東的“k藥”獲批適應(yīng)癥最多，且有3個(gè)肺癌大適應(yīng)癥加持，2019年全球銷量首次突破百億美元，遠(yuǎn)超其他藥企。在此情況下，其他藥企在兼顧適應(yīng)癥的同時(shí)，也開(kāi)始另辟蹊徑開(kāi)發(fā)其他競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

隨著臨床驗(yàn)證，PD-1/L1比較突出的問(wèn)題就是：?jiǎn)嗡庒槍?duì)大部分實(shí)體瘤有效率只有20%左右，且有15%-35%的患者使用一段時(shí)間的PD-1/L1后出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)，業(yè)界稱耐藥了。至此，全世界的科學(xué)家和臨床醫(yī)生都在研究如何提高PD-1/PD-L1抗體的有效率，以及其耐藥現(xiàn)象。各大藥企也紛紛找機(jī)會(huì)布局打破耐藥以及提高其有效率的藥物。 

TIM-3  加強(qiáng)療效 抵抗耐藥

 有研究發(fā)現(xiàn)，共表達(dá)TIM-3/PD-1的Ｔ細(xì)胞表現(xiàn)出更嚴(yán)重的衰竭，并且對(duì)抗PD-1治療無(wú)反應(yīng)的患者往往與TIM-3的表達(dá)高度相關(guān)，而對(duì)PD-1治療產(chǎn)生耐藥的患者也是由于TIM-3被選擇性的高表達(dá)，以致腫瘤免疫逃逸。

TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）全名 T 淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白 3，是一種負(fù)調(diào)控的免疫檢查點(diǎn)，在T細(xì)胞、Treg細(xì)胞以及其他先天免疫細(xì)胞表面均有表達(dá)，其能夠引起癌癥與慢性病毒感染過(guò)程中T細(xì)胞的衰竭。

TIM-3 的配體是一種廣泛表達(dá)的可溶分子—半乳凝素 9（Gal-9），其與 TIM-3 分子可變區(qū)的寡聚糖結(jié)合進(jìn)而對(duì) Th1 驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)進(jìn)行負(fù)調(diào)控。

另外，百奧賽圖曾發(fā)表過(guò)一份試驗(yàn)，利用B-hPD-1/hTIM3小鼠進(jìn)行抗人PD-1抗體（keytruda）與TIM3抗體聯(lián)用藥效實(shí)驗(yàn)。

結(jié)果顯示：抗人PD-1抗體（keytruda）與TIM3抗體聯(lián)合用藥組與PD-1單獨(dú)用藥組相比表現(xiàn)出更為明顯的腫瘤抑制效果，其聯(lián)合抗腫瘤療效優(yōu)于PD-1單用。

另外，也有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抗TIM-3/與其它檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合時(shí)也能引起更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，不過(guò)目前可查詢到的TIM-3抗體研究項(xiàng)目中大多是與PD-1抗體聯(lián)用。 

TIM-3 企業(yè)布局

 截至目前，全球范圍內(nèi)尚無(wú)TIM-3單抗獲批上市，布局此靶點(diǎn)的藥企也不多，若獲批的PD-1/L1第一梯隊(duì)的8家藥企若能探索聯(lián)合開(kāi)發(fā)，憑借其有效性以及耐藥性的特點(diǎn)，在PD-1市場(chǎng)上將是一大競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

目前TIM-3靶點(diǎn)進(jìn)展較快的跨國(guó)藥企有4家，其中諾華的MBG453進(jìn)展最快，今年6月初已經(jīng)啟動(dòng)了該藥的隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照的全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，本次在華又獲批臨床，意味著諾華TIM-3單抗已經(jīng)開(kāi)啟全球推動(dòng)進(jìn)程。

表2：TIM-3單抗跨國(guó)藥企第一梯隊(duì)

羅氏、BMS兩者均有PD-1/L1藥物獲批，迅速布局TIM-3，也可能驅(qū)動(dòng)其PD-1抑制劑產(chǎn)生新機(jī)遇，迎來(lái)新突破。另一方面來(lái)說(shuō)，相比當(dāng)前火熱的PD-1/CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)，以TIM-3靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)有更大的上升空間。

在國(guó)內(nèi)，也有多家藥企布局TIM-3單抗，目前進(jìn)展最快的是恒瑞醫(yī)藥，于去年4月啟動(dòng)了SHR1702單藥或聯(lián)合PD-1抗體卡瑞利珠單抗治療晚期實(shí)體瘤的I期藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究。未來(lái)，針對(duì)SHR1702與其他藥物的聯(lián)用也將是恒瑞就TIM-3單抗領(lǐng)域開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。

另外，科倫藥業(yè)的KL-A293注射液、智康弘義生物的WBP3425注射液、百濟(jì)神州的BGB-A425等在研TIM-3抗體都已獲批臨床。       

參考文獻(xiàn)：

https://www.x-mol.com/paper/517825