恒瑞吡咯替尼二線治療HER2突變晚期NSCLC榮登《JCO》

近日，由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的泛-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼再傳捷報，其二線及以上治療HER2突變晚期非小細胞肺癌的II期臨床研究結果在線發(fā)表于國際頂級學術期刊《JCO》（《臨床腫瘤學雜志》）。這也是民族原研藥物吡咯替尼第三次登上《JCO》雜志。

肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是全球癌癥死亡的首因，占到全部癌癥死亡患者的18%，每年全球新發(fā)肺癌病例超過200萬人。在巨大的患者基數(shù)下，HER2突變的肺癌雖然只占肺腺癌整體的3%左右，但仍然數(shù)量巨大。

而更為嚴峻的是，HER2突變晚期非小細胞肺癌長期以來缺乏有效的藥物，化療帶來的生存期也非常有限。因而，吡咯替尼此番攻克HER2突變晚期非小細胞肺癌，對眾多HER2突變晚期非小細胞肺癌患者而言可謂意義重大。同時，作為一款國產(chǎn)創(chuàng)新藥，吡咯替尼的崛起也讓更多人看到中國原研的破竹之勢，正加速追趕國際一流的研發(fā)水平。

數(shù)據(jù)優(yōu)異，療效顯著

資料顯示，此次在JCO上發(fā)表的吡咯替尼二線及以上治療HER2突變晚期非小細胞肺癌的研究，由同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授擔任主要研究者，是一項多中心、開放標簽的單臂Ⅱ期臨床研究，入組患者為至少接受過一線鉑類化療失敗的IIIB期或IV期HER2突變晚期非小細胞肺癌患者，接受每日400mg吡咯替尼治療。

從結果上看，吡咯替尼在HER2外顯子20突變非小細胞肺癌的二線及以上治療中表現(xiàn)出了出色的抗腫瘤活性。2016年到2018期間，共有60名患者入組并接受吡咯替尼的單藥治療，獨立評審委員會評估的ORR達到30.0%，且不同HER2突變類型的患者亞組均顯示出良好的ORR，伴有或不伴有腦轉(zhuǎn)移的患者ORR也相似。

同時研究顯示，患者二線及以上接受吡咯替尼治療的中位無進展生存期（mPFS）為6.9個月，顯著高于二線化療帶來的約4個月的mPFS，中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為6.9個月，中位總生存期（mOS）為14.4個月。較常見的不良反應為腹瀉，沒發(fā)生治療相關的死亡，表現(xiàn)出良好的安全性。

值得注意的是，吡咯替尼6.9個月的mPFS是目前國內(nèi)已上市抗HER2藥物中，治療HER2突變晚期非小細胞肺癌的最佳數(shù)據(jù)。由于HER2突變晚期的發(fā)生率較低，既往HER2突變晚期非小細胞肺癌臨床研究中樣本量大多不足30例，該研究中60例受試者的樣本量具有更好的代表性，在這一前提下，研究中吡咯替尼表現(xiàn)出的優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)十分具有說服力。

周彩存教授表示，肺癌患者普遍生存期較短，近7個月的PFS在肺癌二線治療上是很不錯的結果。該研究的部分成果在2019年ASCO上以POSTER的形式首次公布即受到了國內(nèi)外專家的認可。

“完勝”進口藥物

事實上，吡咯替尼此次榮登《JCO》雜志與早先另一項治療HER2突變晚期非小細胞肺癌的小樣本研究密不可分。

這項由同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授、任勝祥教授和中科院上海生化細胞研究所季紅斌教授共同擔任通訊作者的研究，已于2017年發(fā)表在歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）官方期刊《AnnalsofOncology》上。（2020年影響因子：18.274）

該研究利用患者的腫瘤活檢標本成功建立了HER2-20外顯子A775_G776YVMA插入突變肺腺癌類器官模型和人源腫瘤異種移植（PDX）模型，證實了吡咯替尼對HER2-20外顯子突變肺癌具有良好的抗腫瘤活性，且吡咯替尼的抗腫瘤活性高于T-DM1和阿法替尼。

“我們發(fā)現(xiàn)與其它化合物相比，吡咯替尼有其獨特性。在對小鼠使用標準劑量的吡咯替尼時我們就看到了很好的療效，同時它的藥代動力學也比其他藥更好，這些是很重要的特征。”周彩存教授說。

在此基礎上，研究者開展了一項納入15例受試者的小樣本臨床試驗。結果顯示，吡咯替尼二線及以上治療HER2突變晚期非小細胞肺癌患者的ORR達53.3%，mPFS為6.4個月，mDoR為7.2個月。

與達克替尼、T-DM1等其他國內(nèi)科技藥物治療HER2突變晚期肺癌的小樣本研究進行對比可以看到，吡咯替尼在小樣本研究階段取得的ORR和mPFS都更為優(yōu)秀，而經(jīng)典抗HER2藥物曲妥珠單抗和泛HER抑制劑阿法替尼由于單藥治療HER2突變晚期肺癌的療效不佳而被NCCN指南列為“不推薦”。

對此，周彩存教授也給予了吡咯替尼高度的肯定。他表示，吡咯替尼在HER2突變晚期肺癌的領域，已經(jīng)“完勝”國內(nèi)上市的進口藥物，小樣本研究的出色結果也為此次擴大樣本的研究奠定了堅實的基礎。

國際化之路可期

作為中國原研創(chuàng)新藥物，吡咯替尼自誕生之日起就備受國人關注，其也以出色的表現(xiàn)不斷給國人帶來驚喜：憑借在治療HER2陽性乳腺癌上的成就，此前吡咯替尼已兩次登上《JCO》雜志，兩次入選ASCO口頭報告。

吡咯替尼的Ⅱ期研究和PHENIX、PHOEBE兩個III期研究均證實，吡咯替尼在二線HER2陽性乳腺癌的治療上已處于“mebest”的地位，其效果遠超拉帕替尼等同類進口藥，稱得上是國產(chǎn)創(chuàng)新藥的代表之作。憑借這些“硬核”證據(jù)，吡咯替尼從遞交上市申請到最終批準上市僅歷時10個月的時間，如今更是已成為該領域新的標準治療。

而為了進一步發(fā)揮吡咯替尼巨大的潛力，獲得更多國際專家的認可，吡咯替尼還將進行進一步的國際化開發(fā)。

據(jù)悉，下一步，周彩存教授將繼續(xù)牽頭開展吡咯替尼治療HER2突變晚期非小細胞肺癌的國際多中心、隨機對照III期臨床試驗，領導包括美國、歐洲、韓國、澳大利亞在內(nèi)的多個國際臨床中心一起協(xié)同進行。

我們也期待，吡咯替尼可以在不遠的將來，在HER2突變晚期肺癌中的III期臨床研究中取得成功，摘得肺癌適應癥，為患者解燃眉之急，不僅造福中國患者，也讓全世界的患者共享中國“智”造的福祉。