據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有1500萬人發(fā)生中風(fēng)事件，其中500萬人死亡，另有500萬人會(huì)留下永久性嚴(yán)重殘疾。當(dāng)前用于缺血性中風(fēng)的臨床療法限于快速溶栓或去除血管內(nèi)血栓以恢復(fù)腦灌注，迫切需要開發(fā)新的神經(jīng)保護(hù)方法，以作為主要手段快速腦再灌注的補(bǔ)充手段治療中風(fēng)。
2020年7月1日，來自美國匹茲堡大學(xué)的研究人員在《ScienceAdvances》上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究成果，其發(fā)現(xiàn)了一種新的可注射具有血腦屏障滲透性的神經(jīng)保護(hù)治療肽TAT-DP-2，能夠減少梗塞面積并保護(hù)改善中風(fēng)后的長期神經(jīng)功能。
DOI:10.1126/sciadv.aaz8110
電壓門控鉀通道Kv2.1是已知的調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵通道，其會(huì)在插入樹突狀細(xì)胞簇質(zhì)膜后使神經(jīng)元中的胞質(zhì)鉀流失，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，其同源通道Kv2.2的羧基末端（CT）的過表達(dá)可通過破壞Kv2.1表面簇，抑制促凋亡鉀離子通道電流的增強(qiáng)，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。
在這項(xiàng)研究中，研究人員鑒定了Kv2.2CT中介導(dǎo)Kv2.1脫簇和神經(jīng)保護(hù)作用的DP-2關(guān)鍵序列并對(duì)其進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)隨之生成的具有細(xì)胞滲透性的轉(zhuǎn)錄反式激活因子（TAT）連接的DP-2（TAT-DP-2）化合物，能夠誘導(dǎo)Kv2.1表面簇的明顯分散，且可長達(dá)24小時(shí)。
由于囊泡相關(guān)膜蛋白相關(guān)蛋白A（VAPA）可將Kv2.1募集到簇中，研究人員檢測(cè)了DP-2與VAPA結(jié)合的能力，發(fā)現(xiàn)兩者之間不能結(jié)合。在評(píng)估TAT-DP-2是否能在體外破壞Kv2.1-VAPA的相互作用時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，該肽雖然不會(huì)直接結(jié)合VAPA，但其單獨(dú)可以有效破壞Kv2.1-VAPA的結(jié)合。
TAT-DP-2取代了皮質(zhì)神經(jīng)元中Kv2.1-VAPA的結(jié)合
研究人員利用雙電極電壓鉗實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)TAT-DP-2處理前后Kv2.1介導(dǎo)的鉀電流在時(shí)間上的變化，發(fā)現(xiàn)TAT-DP-2誘導(dǎo)的Kv2.1脫簇可通過破壞神經(jīng)元的膜插入來有效抑制神經(jīng)元中促凋亡鉀電流的增強(qiáng)。同時(shí)，通過體外測(cè)試發(fā)現(xiàn)TAT-DP-2在皮層神經(jīng)元中具有保護(hù)神經(jīng)的作用。
隨后，研究人員對(duì)小鼠進(jìn)行TAT-DP-2的腹膜內(nèi)注射，結(jié)果顯示該藥物可有效遞送至腦血管和腦實(shí)質(zhì)，且能夠在體內(nèi)有效介導(dǎo)Kv2.1表面簇的快速分散。
于是，研究人員使用產(chǎn)生高度可復(fù)制梗塞的缺血性腦卒中及單側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAo）小鼠模型，進(jìn)行MCAo治療及再灌注，在再灌注開始后1和6小時(shí)進(jìn)行TAT-DP-2給藥處理，發(fā)現(xiàn)TAT-DP-2在小鼠體內(nèi)具有強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)作用，不僅可以減少腦梗塞病變的大小，還可以在腦卒中的臨床模型中保留腦血管損傷后的長期神經(jīng)功能。
小鼠腹腔注射TAT-DP-2可減少腦梗死體積
該報(bào)告的第一作者AnthonySchulien表示，“在臨床實(shí)踐中，沒有任何藥物能夠阻止中風(fēng)后細(xì)胞死亡的發(fā)生，這些實(shí)驗(yàn)為藥物靶向提供了一定的早期證據(jù)，我們希望有一天能將這些成果應(yīng)用到臨床患者的治療中。”
參考資料：
[1] Targeted disruption of Kv2.1-VAPA association provides neuroprotection against ischemic stroke in mice by declustering Kv2.1 channels
110102000668（1）號(hào)