線粒體是能量代謝的工廠，也影響和調(diào)節(jié)著人類(lèi)的壽命。線粒體功能下降會(huì)導(dǎo)致衰老，但是有趣的是，生命早期的輕度線粒體應(yīng)激(線粒體在刺激下的適應(yīng)性調(diào)節(jié))，線粒體產(chǎn)生的活性氧(ROS)又可能會(huì)延長(zhǎng)壽命。
在線粒體中進(jìn)行的三羧酸循環(huán)，是三大營(yíng)養(yǎng)素(糖類(lèi)、脂類(lèi)、氨基酸)的最終代謝通路。這些營(yíng)養(yǎng)素生物氧化后都會(huì)生成乙酰輔酶A(CoA)，然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)進(jìn)行降解，這個(gè)過(guò)程對(duì)維持呼吸和產(chǎn)生能量十分重要。
那么，代謝物乙酰輔酶A和衰老之間有什么聯(lián)系？近日，發(fā)表在《ScienceAdvances》的一篇名為“NuRD mediatesmitochondrial stress–induced longevity via chromatin remodeling in response toacetyl-CoA level”的文章，首次揭示了代謝物乙酰輔酶A能通過(guò)重塑染色體來(lái)影響衰老的進(jìn)程。
Doi:10.1126/sciadv.abb2529
具體而言，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，乙酰輔酶A(CoA)作為一種線粒體的關(guān)鍵信號(hào)可調(diào)節(jié)衰老。因?yàn)楫?dāng)CoA降低時(shí)，會(huì)啟動(dòng)組蛋白脫乙?；笍?fù)合物(NuRD)來(lái)給染色質(zhì)進(jìn)行加工(染色體重塑)，從而引起衰老。而當(dāng)添加營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)乙酰輔酶A的水平時(shí)，又能逆轉(zhuǎn)壽命的減少。這些發(fā)現(xiàn)為延長(zhǎng)人類(lèi)壽命的研究奠定了重要的基礎(chǔ)。
當(dāng)某些改變給線粒體造成壓力時(shí)，線粒體會(huì)啟動(dòng)線粒體非折疊蛋白反應(yīng)(UPRmt)來(lái)保護(hù)機(jī)體，這一機(jī)制可用于維持線粒體內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。轉(zhuǎn)錄因子DVE-1(協(xié)助轉(zhuǎn)錄的蛋白因子)是胚胎發(fā)育和線粒體形態(tài)維持所必需的，也參與了UPRmt的信號(hào)傳導(dǎo)。
因此，研究小組首先利用免疫沉淀與蛋白質(zhì)譜分析了線粒體應(yīng)激反應(yīng)通路中重要的轉(zhuǎn)錄因子DVE-1和NuRD復(fù)合體之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NuRD復(fù)合體在調(diào)節(jié)線粒體應(yīng)激反應(yīng)中起特定作用，線粒體應(yīng)激還會(huì)導(dǎo)致NuRD復(fù)合體的在核中積累。
UPRmt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中與DVE-1相關(guān)的NuRD(部分截圖)
線粒體應(yīng)激反應(yīng)下的NuRD復(fù)合體亞基在細(xì)胞核內(nèi)積累
之前的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體應(yīng)激可誘導(dǎo)秀麗隱桿線蟲(chóng)的腸細(xì)胞核整體的染色質(zhì)重塑，而NuRD復(fù)合體又在染色質(zhì)重塑中發(fā)揮著著作用。
因此，研究小組考察了野生型和NuRD突變型的動(dòng)物中NuRD成分的變化對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NuRD復(fù)合物是線粒體應(yīng)激引起的染色質(zhì)重塑所必需的。
那么，線粒體應(yīng)激是如何引起NuRD誘導(dǎo)的染色質(zhì)重塑的呢？接著，研究人員從線粒體應(yīng)激時(shí)主要的代謝變化入手，考察了重要的代謝通路的參與者“乙酰輔酶A”對(duì)這些代謝信號(hào)的影響以及與NuRD誘導(dǎo)的染色體重塑之間的關(guān)系。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，降低線粒體電子傳輸鏈(ETC)的活性會(huì)影響線粒體呼吸功能，引起三羧酸循環(huán)(TCA)的參與者“乙酰輔酶A”的減少，從而導(dǎo)致組蛋白乙酰化減少和染色質(zhì)重塑。
線粒體應(yīng)激時(shí)乙酰輔酶A對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和NuRD復(fù)合體的影響(部分截圖)
以上的結(jié)果引發(fā)了研究人員的思考，既然，乙酰輔酶A的變化會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)重塑，NuRD復(fù)合物是由線粒體應(yīng)激引起的染色質(zhì)重塑所必需的。那么，乙酰輔酶A和NuRD復(fù)合物之間又有什么聯(lián)系呢？
接下來(lái)，研究小組通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙酰輔酶A是代謝中間體，在秀麗隱桿線蟲(chóng)中通過(guò)NuRD復(fù)合體調(diào)節(jié)線粒體代謝狀態(tài)和表觀基因組。
乙酰輔酶A的減少會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變(部分截圖)
總結(jié)一下以上結(jié)果，簡(jiǎn)單來(lái)講，乙酰輔酶A水平降低后，能通過(guò)誘導(dǎo)NuRD復(fù)合體調(diào)控組蛋白乙?；絹?lái)重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。但是，這怎么和衰老有聯(lián)系了呢？
為了考察乙酰輔酶A影響衰老的機(jī)制，研究人員做了一個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn)，通過(guò)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)(檸檬酸鹽，乙酸鹽，丙酮酸鹽和葡萄糖)以恢復(fù)乙酰輔酶A水平，觀察在線粒體應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)動(dòng)物壽命的影響。
結(jié)果令人驚訝：動(dòng)物可以在發(fā)育過(guò)程中調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝變化和膳食營(yíng)養(yǎng)素的輸入水平，從而形成染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，留下持久的表觀遺傳學(xué)特征，最終決定了衰老的進(jìn)程。
膳食營(yíng)養(yǎng)素影響線粒體應(yīng)激誘導(dǎo)的壽命
總之，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，線粒體應(yīng)激可引起乙酰輔酶A的降低，NuRD復(fù)合體感受到乙酰輔酶A水平下降后，會(huì)在細(xì)胞核內(nèi)累積并重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響壽命。而這種影響可通過(guò)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素來(lái)適當(dāng)干預(yù)，這為利用營(yíng)養(yǎng)代謝調(diào)控機(jī)體衰老的研究提供了一個(gè)全新的思路。
參考資料：
[1] NuRDmediates mitochondrial stress–induced longevity via chromatin remodeling inresponse
toacetyl-CoA level
[2] A systematic RNAiscreen identifies a critical role for mitochondria in C. elegans longevity
[3] The metabolic regulation of aging
110102000668（1）號(hào)