2020年11月9日，榮昌生物制藥股份有限公司（簡稱：榮昌生物-B，SEHK：09995）正式登陸香港證券交易所。榮昌生物此次上市共發(fā)行股票7653.7萬股H股，其中國際配售4592.2萬股，占總股比60%，香港配售3061.5萬股，占總股比40%。
榮昌生物IPO每股定價52.1港元，總計募集資金37.8億港元，這筆資金的50%將用于公司候選藥物的臨床開發(fā)及商業(yè)化，另外50%將分別用于建設(shè)公司新生產(chǎn)設(shè)施、償還借款以及企業(yè)運營。
榮昌生物是一家尚未盈利的生物制藥公司，公司旗下藥物暫未進入商業(yè)化階段。前有港股創(chuàng)新藥退燒之勢參考，多股上市首日破發(fā)，榮昌生物此次IPO不免令人擔憂。不過從11月6日榮昌生物暗盤的表現(xiàn)來看，這種憂慮實屬多余，截止暗盤收盤，榮昌生物暗盤報價59.90港元，較招股價漲14.97%，表現(xiàn)十分搶眼。
11月6日暗盤上漲幅度較大，今日上市大概率收紅，圖片源自老虎證券
根據(jù)招股說明書，榮昌生物成立于2008年，致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新的、有特色的生物藥，用于治療中國乃至全球多種醫(yī)療需求未被滿足的自身免疫、腫瘤科和眼科疾病。經(jīng)過十多年的努力，榮昌生物已建立了全面一體化、端到端的藥物開發(fā)能力，涵蓋了所有關(guān)鍵的生物藥開發(fā)功能，包括發(fā)現(xiàn)、臨床前藥理學、工藝及質(zhì)量開發(fā)、臨床開發(fā)及符合全球藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的生產(chǎn)。
依托于強大的研發(fā)平臺，榮昌生物開發(fā)了超過十種候選藥物的完善產(chǎn)品線。候選藥物中，有5種處于臨床開發(fā)階段，正在針對17種適應(yīng)癥進行臨床開發(fā)；另外還有5種以上候選藥物已提交試驗性新藥（IND）申請或處于IND申請?zhí)峤换I備階段。
榮昌生物產(chǎn)品線主打三種具有高度特異性的核心候選藥物，分別開發(fā)用于治療自身免疫、腫瘤科和眼科疾?。?/p>
泰它西普(RC18)是一種已提交新藥申請(NDA)的TACI-Fc融合蛋白，靶向與B細胞介導自身免疫性疾病有關(guān)的兩個重要細胞信號分子B淋巴細胞刺激因子(BLyS)和增殖誘導配體(APRIL)。
Disitamabvedotin(RC48)是已提交NDA的抗HER2抗體－藥物偶聯(lián)物(ADC)，針對具有大量未被滿足醫(yī)療需求的常見癌癥，且是在中國進入臨床開發(fā)的首個自主開發(fā)ADC。ADC通過一個化學鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸?shù)侥繕思毎?，且通常特定為腫瘤細胞進行化療。榮昌生物的產(chǎn)品主要集中于ADC藥物，RC48、RC88、RC108、RC118都是ADC類藥物。
RC28是用于治療眼部疾病的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF）╱成纖維細胞生長因子(FGF)雙靶點融合蛋白，相比其他已上市或者在研的、靶向單靶點或者不同靶點的眼科生物療法，RC28有成為同類首創(chuàng)的潛力。
迅猛增長的生物藥市場
近幾年來，全球生物藥市場增長迅速。受市場需求增長、技術(shù)進步及新一代產(chǎn)品收入增長的推動，全球生物藥市場預期由2019年的2864億美元增長至2030年的7680億美元。
值得注意的是，中國生物藥市場的增長速度已經(jīng)超過了全球生物藥市場的增長速度。2019年，中國生物藥市場的總銷售額為480億美元，預期將于2024年達到1096億美元，并將于2030年達到2004億美元。
在多種類型的生物藥當中，重組蛋白、抗體－藥物偶聯(lián)物及雙功能抗體處于生物藥研究及開發(fā)的前沿，尤其是在自身免疫性疾病、腫瘤及眼科治療領(lǐng)域，預計三者作為一種新型藥物形態(tài)，具有龐大臨床及市場潛力。
目前，許多腫瘤科及自身免疫性疾病不能治愈。旨在改善身體機能并防止不可恢復的組織或器官受損的靶向生物藥，為此有關(guān)藥物開發(fā)帶來亮麗前景。預期此類生物藥可帶動中國針對腫瘤科及自身免疫性疾病的生物藥市場的增長。
但是目前，生物藥在中國市場滲透率仍然較低。2019年，全球十大暢銷藥物中有七種為生物藥，但中國的十大暢銷藥物中只有三種為生物藥，可見中國生物藥市場增長潛力巨大。
2017年7月，在價格談判后，36種取得專利權(quán)的創(chuàng)新藥品被列入乙類目錄，其中一半為腫瘤藥物，包括5種腫瘤生物藥，如羅氏的利妥昔單抗。價格談判后，此36種藥品的價格平均下降了44%，價格降幅最大為超過60%。隨著更多創(chuàng)新生物藥被列入國家醫(yī)保藥品目錄及在患者援助項目，預期創(chuàng)新生物藥的可承受能力將會增加，因此可容許更大的市場準入。
榮昌生物的管線布局與行業(yè)競爭情況
泰它西普(RC18)
泰它西普是一種已提交NDA及處于后期臨床階段的TACI-Fc融合蛋白，靶向與B細胞介導自身免疫性疾病有關(guān)的兩個重要細胞信號分子BLyS及APRIL。與其他用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡針對單一或不同藥物靶點的市售及管線生物療法相比，泰它西普是潛在的同類首創(chuàng)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的BLyS/APRIL雙靶點療法。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性、多系統(tǒng)及無法治愈的自身免疫性疾病，可能會導致嚴重的器官損傷、全身并發(fā)癥甚至死亡。系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷發(fā)病率不斷上升帶動了未來市場的增長。根據(jù)招股說明書，全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者數(shù)量由2015年的740萬人增加至2019年的770萬人，并預計于2024年前達到810萬人。
招股說明書顯示，全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療生物藥市場的銷售收益由2015年的約5億美元增加至2019的8億美元，復合年增長率為22.1%，預期將進一步按復合年增長率29.3%增加至2030年的13.2億美元。
整體來說，對療效更佳及耐受性更高的系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的大量醫(yī)療需求未獲滿足。目前在美國有兩種處于III期臨床試驗的生物制劑（即anifrolumab及dapirolizumabpegol)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。在中國則有五種用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的創(chuàng)新生物藥正處于不同的臨床試驗階段。
針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡，泰它西普在中國已完成IIb期注冊性研究，并展示了良好的療效及安全性?；贗Ib期注冊性試驗結(jié)果，中國藥監(jiān)局于2019年11月受理了泰它西普用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥申請，并于2019年12月將該藥納入優(yōu)先評審。
根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)，泰它西普在臨床試驗中表現(xiàn)出強大的臨床療效，在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面具有成為同類最佳的潛力。招股說明書顯示，榮昌生物將于2020年第四季度在中國取得上市批準并開始商業(yè)化活動。同時，榮昌生物已于2020年1月進行的II期末會議中上獲得FDA的同意開展泰它西普用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的美國注冊性臨床試驗，且FDA已于2002年4月授予泰它西普快速通道資格。
泰它西普的設(shè)計相對于競爭藥物的根本優(yōu)勢和與眾不同之處在于：其雙靶點機制和經(jīng)過生物信息學優(yōu)化的結(jié)構(gòu)設(shè)計使分子具有更強的生物活性，提高了分子穩(wěn)定性并有利于工業(yè)生產(chǎn)；其全人源氨基酸序列可以將不利的潛在免疫原性降至最低。
值得一提的是，除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡，榮昌生物正積極開展泰它西普在中國針對六類其他B細胞介導自身免疫性疾病的后期臨床試驗，包括兩項分別針對視神經(jīng)脊髓炎頻譜系疾病及類風濕關(guān)節(jié)炎的注冊性臨床研究，兩項分別針對IgA腎炎及干燥綜合癥的II期臨床研究，及另外兩項分別針對多發(fā)性硬化癥及重癥肌無力等難治罕見病的II期臨床研究。
RC48
RC48作為一種新型抗HER2ADC，是中國首個進入臨床研究的自主開發(fā)抗體－藥物偶聯(lián)物。榮昌生物正在臨床試驗中評估RC48治療多種HER2表達的實體瘤，包括治療胃癌、尿路上皮癌及HER2低表達乳腺癌的三項注冊性研究。
近年來，HER2已經(jīng)成為全球制藥公司開發(fā)ADC的主要靶點之一，HER2陽性/高表達乳腺癌受到了廣泛深入研究，是唯一被批準使用抗HER2ADC治療的癌癥類型。但是在胃癌、尿路皮癌、膽道癌等其他癌癥類型中，也觀察到不同水平的HER2表達。例如，乳腺癌病例中有近50%觀察到低水平HER2表達，因此，抗HER2ADC在HER2高表達乳腺癌之外也具有很大的治療潛力和機會。
根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，2019年全球有1850萬新增癌癥病例。據(jù)估計，2030年，新增癌癥病例約為2400萬。癌癥仍是現(xiàn)代醫(yī)學的一大挑戰(zhàn)，在中國有大量未滿足醫(yī)療需求，2019年中國新增癌癥患者超過400萬，預期于2024年將達到500萬人。
招股書顯示，腫瘤治療市場規(guī)模預計在全球?qū)⒗^續(xù)呈爆發(fā)式增長。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，全球腫瘤藥物市場將由2019年的1435億美元增至2024年的2444億美元，并進一步增至2030年的3913億美元。另外，近期獲得美國FDA批準治療腫瘤的創(chuàng)新療法的數(shù)目有所增加，2019年，F(xiàn)DA批準了3種抗體藥物偶聯(lián)物藥物。弗若斯特沙利文預期，將來腫瘤藥物市場將會出現(xiàn)更多創(chuàng)新型生物藥，其療效較現(xiàn)有療法更佳且副作用較少。
中國腫瘤藥物市場同樣呈現(xiàn)快速增長的態(tài)勢。中國腫瘤藥物銷售額由2015年的169億美元增至2019年的281億美元，復合年增長率為13.5%，預期將以15.0%的復合年增長率增至2024年的565億美元。
榮昌生物率先在中國對胃癌、尿路上皮癌及HER2低表達乳腺癌開展臨床試驗。招股說明書顯示，RC48相對與其競爭的藥物及候選藥物的優(yōu)勢在于其“質(zhì)量源于設(shè)計”的分子結(jié)構(gòu)，尤其是，RC48擁有高HER2親和力的新型人源化抗體，這使得RC48對HER2低表達癌癥具有強大的抗腫瘤作用。另外，RC48還使用了一種強效且有較高膜穿透性的細胞毒性藥物，使之對周圍的腫瘤細胞具有強大的旁殺效應(yīng)。
一項臨床研究顯示，RC48的最佳客觀緩解率為60.5%，確認客觀緩解率為51.2%，無進展生存期中位數(shù)為6.9個月。比較而言，在報道的其他研究中，PD-1/PD-L1療法在二線尿路上皮癌患者中的客觀緩解率介于20-30%之間，無進展生存期中位數(shù)為2至3個月。因此，先前治療失敗的胃癌及尿路上皮癌患者對RC48有著具有臨床意義的應(yīng)答。此外，RC48也在該試驗中表現(xiàn)出良好的安全性。
根據(jù)臨床試驗中展示出的療效及安全性，榮昌生物積極開拓RC48的海外臨床試驗機會，預計2021年第一季度啟動該項II期臨床試驗。值得一提的是，RC48于2020年7月獲得FDA批準的用于治療尿路上皮癌的快速通道資格及突破性治療認證。2020年9月，RC48獲得FDA認定的治療胃癌的孤兒藥資格。
RC28
RC28是可同時靶向血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)的一款融合蛋白。相比單靶點VEGF抑制劑，RC28有潛力通過VEGF及FGF雙通道更有效地抑制與多種眼部疾病有關(guān)的非正常血管增生，并可能允許更優(yōu)的給藥方案。
榮昌生物正在開發(fā)RC28用于治療眼科疾病，包括濕性老年性黃斑病變、糖尿病黃斑水腫及糖尿病視網(wǎng)膜病變。
受生物藥物功效改善、外用眼藥水給藥以及基因療法發(fā)展的推動，中國濕性老年性黃斑病變藥物市場預計將從2019的3億美元增至2024年的9億美元，復合年增長率為28.4%。
根據(jù)上圖所示，濕性老年性黃斑病變藥物市場競爭較為激烈，且市場已有相關(guān)藥品上市，榮昌生物競爭有一定挑戰(zhàn)性。而RC28的競爭優(yōu)勢在于：雙重靶向機制克服了單靶點VEGF拮抗劑所面臨的主要挑戰(zhàn)，當VEGF單通路被抑制時其他促血管生成因子的表達上調(diào)；RC28具有較長半衰期的藥物代謝動力學特性，因此有實現(xiàn)頻次更低的給藥方案的潛力，這可能會降低治療成本及提升依從性。
招股說明書顯示，RC28在濕性老年性黃斑病變患者的中國I期劑量遞增臨床研究中，表現(xiàn)出良好的安全性，榮昌生物已啟動治療濕性老年性黃斑病變的Ib期臨床研究，并計劃于2020年下半年在中國啟動治療糖尿病黃斑水腫及糖尿病視網(wǎng)膜病變的II期臨床研究。
110102000668（1）號