當(dāng)前位置: 首頁(yè) » 資訊 » 國(guó)際動(dòng)態(tài) » 正文

DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)在濕法制粒工藝優(yōu)化中的應(yīng)用

發(fā)布日期:2020-11-09   來(lái)源:北京新領(lǐng)先醫(yī)藥/ Pharmacy曲率   瀏覽次數(shù):0
核心提示:導(dǎo)讀:如何保證回歸模型的準(zhǔn)確性,用于后續(xù)申報(bào)資料的整理,同時(shí)如何完成在生產(chǎn)設(shè)備上的轉(zhuǎn)化及實(shí)踐,確認(rèn)批量生產(chǎn)時(shí)的工藝設(shè)計(jì)空
 導(dǎo)讀:如何保證回歸模型的準(zhǔn)確性,用于后續(xù)申報(bào)資料的整理,同時(shí)如何完成在生產(chǎn)設(shè)備上的轉(zhuǎn)化及實(shí)踐,確認(rèn)批量生產(chǎn)時(shí)的工藝設(shè)計(jì)空間,是值得各位同仁共同思考及努力的方向。

一、DOE概述

 

1. 概述


DOE(Design of Experimental)是一種安排和分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法,通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)的合理安排,能以較小的實(shí)驗(yàn)規(guī)模和較少的試驗(yàn)次數(shù),較短的試驗(yàn)周期和較低的成本,得到理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和得出科學(xué)的結(jié)論。  

 

ICH于2005年出臺(tái)的ICH Q8中提出了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(quality by design, QbD)”的理念,QbD是將科學(xué)的方法和風(fēng)險(xiǎn)管理的理念應(yīng)用于藥品工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)全過(guò)程。 目前QbD理念在固體制劑的研發(fā)和生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛,F(xiàn)DA于2013年正式提出,仿制藥開(kāi)發(fā)需采用QbD理念及方法。 實(shí)施QbD的核心在于通過(guò)DOE及數(shù)學(xué)模型確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的多維組合與相互作用,進(jìn)而確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)空間 (design space) 和基于設(shè)計(jì)空間的質(zhì)量控制策略。

 

2 基本分類


DOE藥學(xué)應(yīng)用當(dāng)中最常用的幾個(gè)分類如下:

 

★  篩選實(shí)驗(yàn)即單因子試驗(yàn)設(shè)計(jì)

 

★  全因子試驗(yàn)設(shè)計(jì) 

 

★  部分因子試驗(yàn)設(shè)計(jì) 

 

★  響應(yīng)曲面試驗(yàn)設(shè)計(jì) 

 

★  混料設(shè)計(jì) 

 

★  田口設(shè)計(jì)

 

3 應(yīng)用現(xiàn)狀


目前醫(yī)藥研發(fā)已將QbD理念融入藥品研發(fā)環(huán)節(jié),而DOE為解決這一問(wèn)題的高效、關(guān)鍵的工具,采用DOE能更加科學(xué)、準(zhǔn)確的確定CMA、CPP等關(guān)鍵參數(shù),目前國(guó)內(nèi)大多企業(yè)均不擅長(zhǎng)使用此工具,很多制劑人員在進(jìn)行處方工藝研究時(shí)基于自己經(jīng)驗(yàn),采用單因素進(jìn)行考察,嚴(yán)重依賴經(jīng)驗(yàn)研發(fā)模式,處方工藝研發(fā)缺乏系統(tǒng)性,部分研究不夠充分和科學(xué),最終的研究結(jié)果存在一定的不確定性,生產(chǎn)放大時(shí)存在一定隱患。  

 

基于國(guó)內(nèi)應(yīng)用現(xiàn)狀,結(jié)合筆者對(duì)DOE的理解,嘗試采用DOE的方式,考察DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)在濕法制粒工藝優(yōu)化過(guò)程當(dāng)中的應(yīng)用。

 

二、濕法制粒工藝概述

 

1概述


image.png

 

高速剪切濕法制粒 (high shear wet granulation,HSWG) 因混合效果好、速度快、效率高、能耗低和全封閉等優(yōu)點(diǎn),成為近年來(lái)發(fā)展較快、應(yīng)用最為廣泛的制粒技術(shù)。 然而在高速剪切濕法制粒過(guò)程中,攪拌槳、切割刀轉(zhuǎn)速、黏合劑噴入的距離、霧化速度、加液速度和加液量、制粒時(shí)間、物料占比、攪拌槳及切割刀幾何參數(shù)等眾多參數(shù)均會(huì)對(duì)制粒后顆粒質(zhì)量產(chǎn)生影響。

 

2 制粒特點(diǎn)-固體橋連接的粉末聚集過(guò)程


image.png

 

參照《固體口服制劑的研發(fā)-藥學(xué)理論與實(shí)踐》一書(shū),及陳挺老師《流化床微丸包衣工藝和高剪切制粒工藝的關(guān)鍵因素和工藝放大》一文中對(duì)于濕法制粒的理解,濕法制粒核心需對(duì)濕顆粒的含水量和顆粒緊實(shí)程度進(jìn)行優(yōu)化,以獲得合理的濕顆粒液體飽和度,以期獲得合適并穩(wěn)定的粉體學(xué)特征的顆粒,用于壓片、包衣等, 通過(guò)參數(shù)摸索確認(rèn)濕法制粒的關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝設(shè)計(jì)區(qū)間為濕法制粒研究的關(guān)鍵點(diǎn)及難點(diǎn)。  

 

高速剪切濕法制??煞譃?預(yù)混階段、噴粘合劑階段和濕顆粒形成階段。 由于濕法制粒機(jī)中有很多工藝參數(shù)如攪拌及剪切速度、粘合劑加入時(shí)間、制粒時(shí)間、粘合劑加入量等都會(huì)對(duì)顆粒性質(zhì)產(chǎn)生影響,同時(shí)這些工藝參數(shù)之間還可能存在協(xié)同作用,共同決定最終的顆粒性質(zhì)。    

 

?   無(wú)論是從實(shí)驗(yàn)室研究設(shè)備或中試放大設(shè)備到生產(chǎn)批次設(shè)備的放大研究,在批量放大時(shí)都經(jīng)常遇到各種問(wèn)題,如何考慮各設(shè)備攪拌及剪切幾何形狀的差異、攪拌速度的放大的規(guī)則(經(jīng)驗(yàn) or Froude常數(shù)? )、粘合劑加入時(shí)間的控制、制粒時(shí)間的確認(rèn)(加液后)、總粘合劑加入量等等,在放大研究時(shí)均需細(xì)致的考慮及控制,放大策略的制定不是本次討論的重點(diǎn),但如何保證并提高濕法制粒放大驗(yàn)證的成功率,任重而道遠(yuǎn)。  

 

?   實(shí)驗(yàn)室小試研究時(shí)需對(duì)濕法制粒各工藝參數(shù)如攪拌速度、粘合劑加入時(shí)間、制粒時(shí)間、粘合劑加入量進(jìn)行系統(tǒng)研究,做到心中有數(shù),明確軟材做到什么程度可行,什么狀態(tài)不合適,不合適如何調(diào)整等,小試研究若研究的不夠充分后續(xù)再次放大驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)極高,成功率較低。

 

三、DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)用于

 

濕法制粒工藝優(yōu)化實(shí)例

 

通過(guò)單因素考察進(jìn)行濕法制粒各參數(shù)考察時(shí),變量較多,試驗(yàn)量也較大,同時(shí)各參數(shù)間的協(xié)同作用無(wú)法進(jìn)行有效評(píng)估,筆者在單因素的基礎(chǔ)上結(jié)合濕法制粒經(jīng)驗(yàn),嘗試通過(guò)DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)摸索并確認(rèn)影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù),與常規(guī)經(jīng)驗(yàn)及單因素結(jié)果進(jìn)行對(duì)比研究,獲得結(jié)論。  

 

通過(guò)具體例子進(jìn)行DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)及分析,過(guò)程及結(jié)果如下 :

 

處方組成:

 

image.png

注: 本品API為BCS I類化合物,性質(zhì)較粘

 

基本工藝:

1)原輔料處理: 原料藥、甘露醇過(guò)60目篩備用;

 

2)稱量: 稱取處方量的原料藥、甘露醇、交聯(lián)聚維酮(內(nèi)加)、無(wú)水碳酸鈉備用;  

 

3)粘合劑溶液配制: 稱取適量純化水,攪拌狀態(tài)下加入適量的聚維酮,配制成固含量8%濃度溶液;  

 

4)預(yù)混: 將物料置于濕法制粒機(jī)中攪拌剪切混合5min;

 

5)制軟材: 采用濕法制粒機(jī)制軟材;  

 

6)濕整粒: 采用搖擺制粒機(jī)20目篩進(jìn)行濕整粒;  

 

7)干燥: 將物料置于流化床中進(jìn)行干燥,至水分小于3.0%;

 

8)干整粒: 采用搖擺制粒機(jī)30目篩進(jìn)行干整粒;  

 

9)總混、壓片

 

本品采用濕法制粒的工藝,濕法制粒時(shí)粘合劑用量、攪拌速度、?;瘯r(shí)間(制粒時(shí)間)協(xié)同作用決定了顆粒的粉體學(xué)性質(zhì),同時(shí)可能對(duì)制劑崩解時(shí)限/溶出行為產(chǎn)生影響,故濕法制粒時(shí),以顆粒粉體學(xué)性質(zhì)(休止角、松密度、卡爾指數(shù)、粒度分布等),崩解時(shí)限、溶出度等為響應(yīng)指標(biāo),以攪拌速度、粘合劑用量、制粒時(shí)間為因素進(jìn)行帶三個(gè)中心點(diǎn)的23兩水平三因素全因子試驗(yàn)設(shè)計(jì)考察制粒參數(shù)對(duì)顆粒及制劑質(zhì)量屬性的影響,試驗(yàn)設(shè)計(jì)如下: (試驗(yàn)設(shè)計(jì)之前通過(guò)單因素試驗(yàn)初步明確粘合劑的最低及最高用量,同時(shí)固定粘合劑加入速度及總加入時(shí)間,以免出現(xiàn)失敗試驗(yàn)及偏差)

 

image.png

 

根據(jù)DOE設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案如下:

 

image.png

 

各試驗(yàn)響應(yīng)數(shù)據(jù)結(jié)果匯總?cè)缦拢?/p>

 

image.png

 

數(shù)據(jù)分析:

 

?   影響卡爾指數(shù)及休止角顯著因子分析

 

image.png

 

結(jié)論: 各工藝參數(shù)的改變對(duì)顆??栔笖?shù)及休止角無(wú)明顯影響。 ( 整體模型主效應(yīng)P>0.05,無(wú)明顯差異,未達(dá)到預(yù)期)

 

?   影響粒度分布顯著因子分析

image.png

image.png

結(jié)果分析:

 

1)粘合劑用量為影響80目以下粉末粒度分布的顯著因子 

2)攪拌速度為影響40-80目顆粒粒度分布的顯著因子

結(jié)論: 粘合劑用量和攪拌速度為影響顆粒粒度分布的關(guān)鍵工藝參數(shù),后續(xù)重點(diǎn)關(guān)注放大驗(yàn)證時(shí)粘合劑用量及攪拌速度的選擇。  

 

通過(guò)模型優(yōu)化能獲得 整體模型主效應(yīng)P<0.05,模型有效,未出現(xiàn)明顯彎曲及失擬現(xiàn)象。

 

image.png

?   影響制劑崩解時(shí)限及溶出度的顯著因子分析

 

image.png

 

 

 

結(jié)果分析: 粘合劑用量為影響崩解時(shí)限及溶出度的關(guān)鍵工藝參數(shù),攪拌速度及制粒時(shí)間對(duì)其影響較小

 

image.png

結(jié)論: 通過(guò)模型優(yōu)化能獲得 整體模型主效應(yīng)P<0.05,模型有效,未出現(xiàn)明顯彎曲及失擬現(xiàn)象。 (以上數(shù)據(jù)為通過(guò)minitab及design expert軟件相互印證證明模型有效性)

 

?   工藝設(shè)計(jì)區(qū)間確認(rèn)

 

以5min溶出度、小于80目粒度分布及40-80目粒度分布為考察指標(biāo),制定合理的目標(biāo)范圍,通過(guò)回歸方程模擬獲得本品的工藝設(shè)計(jì)區(qū)間,目標(biāo)值設(shè)定如下:

 

image.png

圖: 各工藝變量對(duì)

響應(yīng)的 重疊圖-工藝設(shè)計(jì)區(qū)間

 

image.png

 

圖: 粘合劑和攪拌速度對(duì)

5min溶出度的影響趨勢(shì)(制粒時(shí)間3.5min)

 

image.png

 

圖: 粘合劑和攪拌速度對(duì)40-80目

粒度分布的影響趨勢(shì)(制粒時(shí)間3.5min)

 

 

 

image.png

圖: 粘合劑和攪拌速度對(duì)小于80目

粒度分布的影響趨勢(shì)(制粒時(shí)間3.5min)

 

image.png

 

小結(jié)

 

通過(guò)本次DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)在濕法制粒工藝優(yōu)化中的應(yīng)用,通過(guò)數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)影響溶出度的關(guān)鍵工藝參數(shù)為粘合劑用量; 影響粒度分布的關(guān)鍵工藝參數(shù)為攪拌速度及粘合劑用量; 隨著粘合劑用量的增加及攪拌速度的增強(qiáng),大于80目的顆粒越多,相應(yīng)顆粒越硬,制劑5min溶出度相應(yīng)有降低趨勢(shì),獲得的結(jié)論與傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)及通過(guò)單因素試驗(yàn)驗(yàn)證獲得結(jié)論一致,可為后續(xù)再次放大驗(yàn)證提供參考。  

 

注: 應(yīng)用本次DOE試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)建立的回歸方程,回歸系數(shù)未達(dá)到FDA QBD案例中相應(yīng)的水平,但通過(guò)相應(yīng)的趨勢(shì)分析可得到一部分關(guān)鍵結(jié)論,模型的準(zhǔn)確度有待優(yōu)化。

 

結(jié)語(yǔ)

 

通過(guò)DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn),本身其得到的結(jié)論與單因素及經(jīng)驗(yàn)獲得的結(jié)論并不矛盾,兩者相互印證,從制劑角度說(shuō)明了DOE實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性及可用性,但確實(shí)也暴露出很多的問(wèn)題,對(duì)應(yīng)用DOE進(jìn)行濕法制粒工藝優(yōu)化考察整個(gè)過(guò)程進(jìn)行回顧和總結(jié),發(fā)現(xiàn)有以下幾點(diǎn):

 

缺點(diǎn):

?  DOE試驗(yàn)在開(kāi)始運(yùn)用時(shí),由于對(duì)其的不熟悉性,導(dǎo)致無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)期試驗(yàn)結(jié)果,無(wú)法保證所有實(shí)驗(yàn)一次性成功。  

 

?  由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)次數(shù)較多,每次試驗(yàn)的準(zhǔn)確性及結(jié)果的準(zhǔn)確性至關(guān)重要,對(duì)于人員素質(zhì)、設(shè)備性能、物料來(lái)源及批次、場(chǎng)地環(huán)境控制等要求較高,保證所有試驗(yàn)的準(zhǔn)確性及平行性,避免模型無(wú)效、模型中出現(xiàn)彎曲及失擬現(xiàn)象。  

 

?  DOE基于數(shù)理統(tǒng)計(jì)的試驗(yàn)設(shè)計(jì),試驗(yàn)過(guò)程及檢測(cè)的準(zhǔn)確性僅為試驗(yàn)的一部分,基于數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析,如何合理的建立模型,回歸模型的解讀,回歸模型的優(yōu)化(若回歸系數(shù)較低,模型準(zhǔn)確度低,則需再次增加重復(fù)試驗(yàn),優(yōu)化回歸模型提高模型準(zhǔn)確度)都考驗(yàn)并挑戰(zhàn)制劑人員的知識(shí)儲(chǔ)備及耐心,這可能也是制約DOE國(guó)內(nèi)發(fā)展的一部分原因。

 

優(yōu)點(diǎn):

?  通過(guò)DOE能夠更加集中的完成工藝考察過(guò)程,避免一般經(jīng)驗(yàn),邊做試驗(yàn)等待結(jié)果后再?zèng)Q策后續(xù)方案,相較于傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)單因素考察DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)考察過(guò)程更加系統(tǒng)集中。  

 

?  通過(guò)模型的建立及回歸模型方程的建立,能獲得影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù),通過(guò)回歸方程的模擬及預(yù)測(cè),能獲得各關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響趨勢(shì),同時(shí)能評(píng)估各關(guān)鍵工藝參數(shù)協(xié)同作用對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響; 基于各關(guān)鍵質(zhì)量屬性預(yù)設(shè)區(qū)間的設(shè)置,獲得合理的工藝設(shè)計(jì)空間,指導(dǎo)進(jìn)一步的放大驗(yàn)證工作。

 

特別注意:

 

通過(guò)合理的DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)確實(shí)能更加系統(tǒng)科學(xué)的的評(píng)估各關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響,能獲得可供參考的工藝設(shè)計(jì)空間,但要保證能獲得理想的結(jié)果,針對(duì)濕法制粒建議做到以下幾點(diǎn):

 

?    試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初充分論證各參數(shù)設(shè)計(jì)的合理性,避免出現(xiàn)制粒不充分、過(guò)渡制粒等的異常情況。 設(shè)計(jì)之初最好通過(guò)單因素試驗(yàn)確認(rèn)粘合劑加入總量的最小,最大值,獲得合理范圍。  

 

?    保證相同的操作人員、相同的設(shè)備、相同的物料來(lái)源及批號(hào)、相同的操作過(guò)程、相同的操作環(huán)境,盡可能集中一段時(shí)間完成所有試驗(yàn)。 保證試驗(yàn)的準(zhǔn)確性及平行性!

 

?    模型建立之后合理的優(yōu)化模型,使得總模型有效,無(wú)明顯彎曲和失擬現(xiàn)象,盡可能提高回歸方程R2,使得預(yù)測(cè)和調(diào)整R-Sq盡可能更為接近,提高模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

 

通過(guò)DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)在濕法制粒工藝參數(shù)優(yōu)化上的實(shí)踐,發(fā)現(xiàn)在小試研發(fā)時(shí),保證實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合理及試驗(yàn)準(zhǔn)確性的前提下,DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)及過(guò)程其實(shí)較容易實(shí)現(xiàn),但如何保證回歸模型的準(zhǔn)確性,用于后續(xù)申報(bào)資料的整理,同時(shí)如何完成在生產(chǎn)設(shè)備上的轉(zhuǎn)化及實(shí)踐,確認(rèn)批量生產(chǎn)時(shí)的工藝設(shè)計(jì)空間,是值得各位同仁共同思考及努力的方向,在此與各位同仁共勉,真正合理充分的運(yùn)用QBD理念,利用DOE工具,提高整體研發(fā)效率!  

 

本人對(duì)于DOE的應(yīng)用也僅處于摸索及學(xué)習(xí)階段,以上為本人對(duì)DOE在濕法制粒工藝優(yōu)化中的應(yīng)用的一些經(jīng)驗(yàn)及感觸,如有不確切的地方還請(qǐng)各位學(xué)者專家指正,同時(shí)也在此拋磚引玉,希望更多同仁及專家學(xué)者提出自己的見(jiàn)解及建議!

 

參考文獻(xiàn):

 

1、Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms ANDAs 

2、固體口服制劑的研發(fā)-藥學(xué)理論與實(shí)踐 

3、流化床微丸包衣工藝和高剪切制粒工藝的關(guān)鍵因素和工藝放大-陳挺 

4、QbD與藥品研發(fā)-概念和實(shí)例 

5、閔亞能 著—實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DOE)應(yīng)用指南

 
 
 
?