少數(shù)蛋白降解劑已經(jīng)達(dá)到臨床階段，隨著新分子和新機(jī)制不斷的被發(fā)現(xiàn)，還將有更多新管線出現(xiàn)。到目前為止，蛋白降解劑主要集中在癌癥的治療上，這是因?yàn)榘┘?xì)胞中通常存在明顯的靶標(biāo)，蛋白降解劑最終同樣可以應(yīng)用于其他疾病，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病等。前段時(shí)間，Genetic Engineering and Biotechnology News網(wǎng)站發(fā)布了文章Targeted Protein Destruction: Advances in PROTACs Other Degraders，盤點(diǎn)了蛋白降解劑在過(guò)去一年中新的發(fā)展趨勢(shì)。
1. 開(kāi)發(fā)/優(yōu)化新的降解物分子
PROTAC（蛋白靶向降解嵌合體）蛋白降解劑利用人體的天然蛋白回收系統(tǒng)來(lái)降解導(dǎo)致疾病的蛋白。PROTAC蛋白降解劑能夠招募E3連接酶，為靶標(biāo)蛋白裝上泛素的標(biāo)簽，引導(dǎo)這些蛋白被蛋白酶體降解。在靶標(biāo)蛋白被降解之后，PROTAC蛋白降解劑會(huì)被釋放并且可以重新被用于降解其它靶標(biāo)蛋白。PROTAC目前是一個(gè)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的賽道。
以C4 Therapeutics為代表，多家公司致力于創(chuàng)新蛋白降解劑的開(kāi)發(fā)和優(yōu)化。C4 Therapeutics主要涵蓋兩種蛋白降解劑：第一類稱為MonoDACs，是一種單功能降解活化化合物，也被稱作“分子膠”。通過(guò)與E3連接酶結(jié)合并在E3連接酶上形成新的區(qū)域，可以增強(qiáng)E3連接酶與靶蛋白的結(jié)合。第二類稱為BiDACs，是雙功能降解活化化合物，又被稱為“異雙功能降解子”，分子的一端與致病靶蛋白結(jié)合，另一端與E3連接酶結(jié)合。 目前絕大多數(shù)PROTAC屬于BiDACs的范圍。
“與BiDAC相比，MonoDAC往往分子更小，在簡(jiǎn)化開(kāi)發(fā)流程方面更具優(yōu)勢(shì)。然而，MonoDAC更依賴蛋白質(zhì)間的相互作用，使得它們可選擇靶標(biāo)蛋白的范圍相對(duì)較窄。”C4 Therapeutics的首席科學(xué)官Stewart Fisher博士在文章中提到。
2. 擴(kuò)大可選擇E3連接酶的種類
目前蛋白降解劑療法中常利用的E3連接酶有兩種，分別是cereblon和VHL連接酶。然而，某些癌細(xì)胞可以降低cereblon和VHL連接酶的表達(dá)水平，降低蛋白降解劑的療效。此外，某些蛋白質(zhì)也無(wú)法通過(guò)cereblon和VHL連接酶降解。因此，有必要開(kāi)發(fā)cereblon和VHL連接酶之外的E3連接酶。
2020年10月，Cullgen公司在藥物化學(xué)雜志Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表關(guān)于發(fā)現(xiàn)TRK選擇性蛋白降解劑候選藥的文章。TRK全稱是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶，TRK變異后產(chǎn)生的融合蛋白被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于多種人類惡性腫瘤中，包括肺癌、結(jié)直腸癌和軟組織肉瘤。文章中，Cullgen公司開(kāi)發(fā)了兩個(gè)全新的TRK靶向蛋白降解劑：CG416和CG428，意在解決患者服用TRK抑制劑過(guò)程中出現(xiàn)的副作用和耐藥問(wèn)題。
3. 改進(jìn)位點(diǎn)準(zhǔn)確性
發(fā)展除cereblon和VHL連接酶外的其他E3連接酶，還可以擴(kuò)展PROTAC靶向位點(diǎn)的范圍。例如，當(dāng)靶標(biāo)蛋白是一個(gè)膜蛋白的時(shí)候，使用靶向膜蛋白的E3連接酶會(huì)比使用位于細(xì)胞核中的E3連接酶效果好。Progenra公司就在做這方面的嘗試，該公司利用自己的專有平臺(tái)UbiPro，發(fā)現(xiàn)了一系列E3連接酶和去泛素化酶（UPS中的另一組酶）。其在研產(chǎn)品之一可以靶向癌癥中常見(jiàn)膜蛋白靶點(diǎn)K-Ras。
4. 繞過(guò)E3連接酶體系
使用特定的E3連接酶會(huì)限定目標(biāo)蛋白的選擇范圍，Amphista Therapeutics公司則采取了一種不同的策略。公司首席科學(xué)官Ian Churcher博士在文章中說(shuō)到：“如果讓底物足夠接近泛素蛋白酶體系統(tǒng)，并且接近足夠長(zhǎng)的時(shí)間，底物也會(huì)被降解。這是我們所采用的策略”。Amphista公司設(shè)計(jì)了多個(gè)“磁鐵”配體，可招募多個(gè)UPS蛋白，激活多個(gè)平行降解途徑。這種方法使得癌癥更不容易產(chǎn)生耐藥性。公司目前正在利用這些新機(jī)制開(kāi)發(fā)兩類小分子藥物：一類招募去泛素化酶，而另一個(gè)直接招募蛋白酶體。Amphista計(jì)劃在2023年開(kāi)展首個(gè)相關(guān)臨床試驗(yàn)。
我們期待不遠(yuǎn)的將來(lái)，在這個(gè)全新的賽道上，新的蛋白降解劑能夠不斷涌現(xiàn)，有更多新藥好藥問(wèn)世，為廣大病患帶去福音。
參考資料：
[1] Targeted Protein Destruction: Advances in PROTACs Other Degraders. Retrieved Jan 4, 2021, from https://www.genengnews.com/insights/trends-for-2020/targeted-protein-destruction-advances-in-protacs-other-degraders/
