靶點(diǎn)布局同質(zhì)化程度低 市場競爭格局良好

　　2021年，單抗藥物市場表現(xiàn)良好，抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體研發(fā)受到更多藥企關(guān)注。

 

　　雙特異性抗體通常是人工合成的，為同時(shí)具有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體，與傳統(tǒng)單克隆抗體相比，靶向性更強(qiáng)、毒性更低但研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)壁壘更高。根據(jù)有無Fc片段，雙特異性抗體可分為IgG類雙抗（含F(xiàn)c片段）和非IgG類雙抗（無Fc片段）。IgG類雙抗又可進(jìn)一步分為對(duì)稱性IgG類雙抗和不對(duì)稱性IgG類雙抗。

 

　　IgG類雙抗在結(jié)構(gòu)上與天然抗體接近，抗原性較低。Fc片段能與循環(huán)血液中FcRn受體結(jié)合避免被溶體酶水解而具有較長半衰期。同時(shí)，IgG類雙抗具有Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能，如抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用（CDC）和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）。此外，F(xiàn)c段含有A/G蛋白，可利用親和層析方式進(jìn)行抗體純化。但I(xiàn) gG類雙抗也有如腫瘤的滲透率較低、輕重鏈錯(cuò)配率較高等缺點(diǎn)。非IgG類雙抗結(jié)構(gòu)簡單，制備工藝簡單，分子量小且具有較高的腫瘤滲透率，但其具有半衰期短及無Fc片段介導(dǎo)效應(yīng)的缺點(diǎn)。

 

 

　　雙抗是由兩個(gè)不同的輕鏈和重鏈通過組合的方式形成。兩個(gè)不同的輕鏈和重鏈具有16種組合方式，而這種隨機(jī)組合形成的抗體中，只有12.5%的抗體能滿足結(jié)合雙特異性抗原位點(diǎn)的需求。輕重鏈錯(cuò)配會(huì)導(dǎo)致蛋白雜質(zhì)多、雙抗產(chǎn)量低。針對(duì)輕重鏈錯(cuò)配問題，雙特異性抗體研發(fā)企業(yè)紛紛針對(duì)IgG類雙抗和非IgG類雙抗開發(fā)了不同的技術(shù)平臺(tái)。

 

 

　　IgG類雙抗較非IgG類雙抗更易出現(xiàn)輕重鏈錯(cuò)配問題，相關(guān)技術(shù)平臺(tái)主要致力于解決此類問題。

 

 

　　KIH技術(shù)最早提出解決重鏈錯(cuò)配問題的方法，通過分別改變兩個(gè)重鏈結(jié)構(gòu)上的氨基酸，使其中一條鏈上的大氨基酸突變成小氨基酸，相對(duì)應(yīng)的另一條鏈上的小氨基酸突變成大氨基酸，突變后的位點(diǎn)分別形成凸、凹結(jié)構(gòu)，從而通過靜電導(dǎo)向配對(duì)形成異源二聚體。此方法可防止90%以上的重鏈錯(cuò)配問題，但不能防止輕鏈錯(cuò)配。之后，羅氏在該平臺(tái)基礎(chǔ)上改進(jìn)形成Cross Mab技術(shù)，即將兩個(gè)抗體的Fc部分通過KIH技術(shù)形成異源二聚體，同時(shí)將其中一個(gè)抗體的Fab段輕重鏈進(jìn)行交換，形成正確的輕鏈結(jié)合。

 

 

　　該技術(shù)通過兩個(gè)靶向不同表位的單抗Fab臂互換反應(yīng)得到雙特異性抗體。Fab臂互換反應(yīng)是二硫鍵異構(gòu)化反應(yīng)和CH3域解離-締合的結(jié)果，其中在親代抗體鉸鏈區(qū)的重鏈二硫鍵被還原，所得游離的半胱氨酸與另一個(gè)親代抗體分子的半胱氨酸殘基形成重鏈間二硫鍵，同時(shí)親代抗體的CH3域通過解離-締合釋放和再形成。西安楊森研發(fā)的Amivantamab即利用了此平臺(tái)技術(shù)，同時(shí)靶向C-MET和EGFR受體。

 

 

　　非IgG類雙抗由于缺乏Fc片段，無法與FcRn結(jié)合，因而普遍半衰期較短，各技術(shù)平臺(tái)主要通過延長半衰期來促進(jìn)非IgG類雙抗的臨床應(yīng)用。

 

 

　　該平臺(tái)是安進(jìn)公司用linker將兩個(gè)ScFV片段串聯(lián)起來，一個(gè)ScFV片段靶向T細(xì)胞CD3靶點(diǎn)，另一個(gè)ScFV片段靶向腫瘤細(xì)胞，串聯(lián)后的雙抗片段可同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞，并誘導(dǎo)T細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞。由于分子量較小，雙抗片段對(duì)腫瘤細(xì)胞的滲透率大大提高。目前已上市的雙抗片段藥物博納吐單抗采用的就是該技術(shù)，但其半衰期只有2小時(shí)。針對(duì)此缺點(diǎn)，安進(jìn)公司在此技術(shù)基礎(chǔ)上改良形成HLE-BITE技術(shù)——通過連接Fc片段，可使半衰期顯著延長到44小時(shí)以上。

 

 

　　該技術(shù)由Affimed公司研發(fā)，合成的抗體分子量在100kd左右，相對(duì)于普通非IgG類雙抗，可顯著延長半衰期。

 

 

　　目前全球已有4個(gè)雙抗產(chǎn)品上市，首款上市藥品為凌騰醫(yī)藥研發(fā)的卡妥索單抗，該產(chǎn)品為T細(xì)胞重定向抗體，獲批適應(yīng)癥為癌性腹水。該藥于2009年獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，后由于市場表現(xiàn)不佳已于2017年退市。近期，凌騰醫(yī)藥已在全球范圍內(nèi)重啟該藥物的上市流程，截至目前，已在我國啟動(dòng)了針對(duì)膀胱癌患者的Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，同時(shí)在韓國等地針對(duì)胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也已獲批。第二款上市雙抗藥品為安進(jìn)公司研發(fā)的非I gG類藥物博納吐單抗，獲批適應(yīng)癥是B細(xì)胞性白血病，百濟(jì)神州已獲得該藥引進(jìn)授權(quán)。第三款上市雙特異性抗體藥物為羅氏研發(fā)的艾美賽珠單抗，該藥物能夠?qū)⒓せ钐烊荒?jí)聯(lián)所需的因子IXa和因子X聚集在一起，幫助A型血友病患者恢復(fù)凝血功能。2018年11月，艾美賽珠單抗通過優(yōu)先審評(píng)程序在我國上市，用于存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）的常規(guī)預(yù)防性治療，以防止出血或降低出血發(fā)生的頻率。第四款藥物為強(qiáng)生的Amivantamab，該藥物批準(zhǔn)用于治療EGFR外顯子20插入突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者。

 

　　國內(nèi)藥企對(duì)雙特異性抗體的研究進(jìn)展迅速。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的雙特異性抗體藥物有60余種，其中三分之二藥物的適應(yīng)癥為腫瘤治療。除此之外，在免疫、血液、眼科等領(lǐng)域也有雙抗產(chǎn)品布局。雙特異性抗體靶點(diǎn)主要以下面幾種組合方式為主：同時(shí)靶向兩個(gè)腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路蛋白發(fā)揮協(xié)同治療作用；橋連免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路蛋白（又稱T細(xì)胞重定向）；雙重免疫調(diào)節(jié)作用；免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)和腫瘤信號(hào)靶點(diǎn)互相配合。

 

　　目前，我國雙抗藥物的產(chǎn)業(yè)鏈集中在中上游環(huán)節(jié)。眾多企業(yè)通過研發(fā)外包服務(wù)降低研發(fā)成本，影響上游產(chǎn)業(yè)的主要因素為生物反應(yīng)器的類型以及培養(yǎng)條件（雙特異性抗體的細(xì)胞生長過程中代謝水平可能發(fā)生改變，需要評(píng)估出有利于細(xì)胞新陳代謝的條件）。同時(shí)，由于雙特異性抗體易形成聚合體，故對(duì)抗體的純化提出更高要求，產(chǎn)量會(huì)相應(yīng)降低。此外，重鏈和輕鏈情況眾多，簡單的凝膠分析已不滿足需求，需開發(fā)出更靈敏的分析方法。

 

　　當(dāng)前，我國雙抗藥物研發(fā)靶點(diǎn)布局同質(zhì)化程度低，抗體研發(fā)著力優(yōu)化生產(chǎn)工藝以及解決引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴等不良反應(yīng)。國內(nèi)擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)且技術(shù)成熟的技術(shù)平臺(tái)較少，整體市場呈現(xiàn)良好的競爭格局。隨著雙特異性抗體藥物臨床試驗(yàn)的不斷推進(jìn)，國內(nèi)臨床研究階段雙抗近期有望迎來上市突破。（火石創(chuàng)造供稿）